Muizenstudie biedt nieuw inzicht in het prikkelbare darm syndroom

Ontsteking helpt de darm een ​​infectie af te weren, maar te veel ervan kan blijvende schade veroorzaken. Ons werk onderzoekt de complexe mechanismen die voorkomen dat ontstekingsreacties neuronen vernietigen."

Daniël Mucida, universitair hoofddocent en hoofd van het Laboratorium voor Mucosale Immunologie

Om de effecten van een infectie op het zenuwstelsel te begrijpen, Mucida en zijn collega's gaven muizen een verzwakte vorm van Salmonella , een bacterie die voedselvergiftiging veroorzaakt, en geanalyseerde neuronen in de darm. Ze ontdekten dat infectie een langdurige vermindering van neuronen veroorzaakte, een effect dat ze toeschreven aan het feit dat deze cellen twee genen tot expressie brengen, NLrp6 en Caspase 11 , die kunnen bijdragen aan een specifiek type ontstekingsreactie.

Deze reactie, beurtelings, kan uiteindelijk de cellen ertoe aanzetten een vorm van geprogrammeerde celdood te ondergaan. Toen de onderzoekers muizen manipuleerden om deze genen specifiek in neuronen te elimineren, ze zagen een afname van het aantal neuronen dat afliep.

"Dit mechanisme van celdood is gedocumenteerd in andere soorten cellen, maar nooit eerder in neuronen, " zegt Fanny Matheis, een afgestudeerde student in het lab. "We geloven dat deze darmneuronen misschien de enige zijn die op deze manier sterven."

Macrofagen te hulp

Het is nog niet precies duidelijk hoe een ontsteking ervoor zorgt dat neuronen celzelfmoord plegen, toch hebben de wetenschappers al aanwijzingen dat het mogelijk zou kunnen zijn om het proces te verstoren. De sleutel kan een gespecialiseerde set immuuncellen in de darm zijn, bekend als muscularis macrofagen.

Eerder werk in het laboratorium van Mucida heeft aangetoond dat deze cellen ontstekingsbestrijdende genen tot expressie brengen en samenwerken met de neuronen om voedsel door het spijsverteringskanaal te laten bewegen. Als deze neuronen afsterven, zoals gebeurt bij een infectie, een mogelijk resultaat is constipatie - een van een aantal onaangename IBS-symptomen. In hun recente rapport het team laat zien hoe macrofagen de neuronen te hulp schieten tijdens een infectie, verbetering van dit aspect van de stoornis.

Hun experimenten onthulden dat macrofagen een bepaald type receptormolecuul bezitten dat stresssignalen ontvangt die door een andere reeks neuronen worden afgegeven als reactie op een infectie. Eenmaal geactiveerd, deze receptor zet de macrofaag aan om moleculen te produceren die polyamines worden genoemd, waarvan de wetenschappers denken dat ze het celdoodproces kunnen verstoren.

Terug naar normaal

Bij andere experimenten vonden de onderzoekers dat Salmonella infectie verandert de gemeenschap van microben in het lef van muizen - en toen ze de darmflora van de dieren weer normaal maakten, de neuronen herstelden.

"Met behulp van wat we hebben geleerd over de macrofagen, men zou kunnen nadenken over manieren om het ontstekingsproces te verstoren dat de neuronen doodt, " zegt Paul Müller, een postdoctoraal onderzoeker in het lab.

Bijvoorbeeld, het is misschien mogelijk om betere behandelingen voor IBS te ontwikkelen die werken door de productie van polyamine te stimuleren, misschien via een dieet, of door microbiële gemeenschappen in de darm te herstellen. Omdat kortdurende stressreacties ook een beschermend effect lijken te hebben, Muller denkt dat het ook nuttig kan zijn om dat systeem te targeten.

• Artsen op de berg Sinaï benadrukken het belang van vroege detectie,
• Boston-onderzoekers ontwikkelen een nieuwe benadering om intestinale organoïden in vitro te genereren