I batteri che risiedono all'interno delle cellule tumorali possono potenziare l'immunoterapia del cancro

L'immunoterapia del cancro può ottenere una spinta da una direzione inaspettata:i batteri che risiedono all'interno delle cellule tumorali. In un nuovo studio pubblicato su Natura , i ricercatori del Weizmann Institute of Science e i loro collaboratori hanno scoperto che il sistema immunitario "vede" questi batteri e hanno dimostrato che possono essere sfruttati per provocare una reazione immunitaria contro il tumore.

Lo studio può anche aiutare a chiarire la connessione tra l'immunoterapia e il microbioma intestinale, spiegando i risultati di ricerche precedenti secondo cui il microbioma influisce sul successo dell'immunoterapia.

I trattamenti immunoterapici dell'ultimo decennio circa hanno notevolmente migliorato i tassi di guarigione da alcuni tipi di cancro, melanoma particolarmente maligno; ma nel melanoma, funzionano ancora solo nel 40% circa dei casi.

La Prof.ssa Yardena Samuels del Dipartimento di Biologia Cellulare Molecolare di Weizmann studia i "signpost" molecolari - frammenti proteici, o peptidi, sulla superficie cellulare - che contrassegnano le cellule cancerose come estranee e possono quindi servire come potenziali bersagli aggiuntivi per l'immunoterapia. Nel nuovo studio, lei e i suoi colleghi hanno esteso la loro ricerca di nuovi segnali per il cancro a quei batteri noti per colonizzare i tumori.

Utilizzando metodi sviluppati dal collega di dipartimento Dr. Ravid Straussman, che fu uno dei primi a rivelare la natura degli "ospiti" batterici nelle cellule tumorali, Samuels e il suo team, guidato dal Dr. Shelly Kalaora e Adi Nagler (coprimi autori congiunti), campioni di tessuto analizzati da 17 tumori melanoma metastatico derivati ​​da nove pazienti. Hanno ottenuto i profili genomici batterici di questi tumori e quindi hanno applicato un approccio noto come HLA-peptidomics per identificare i peptidi tumorali che possono essere riconosciuti dal sistema immunitario.

La ricerca è stata condotta in collaborazione con la dott.ssa Jennifer A. Wargo dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, Houston, Texas; Prof Scott N. Peterson del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, California; Prof Eytan Ruppin del National Cancer Institute, STATI UNITI D'AMERICA; Prof Arie Admon del Technion - Israel Institute of Technology e altri scienziati.

L'analisi della peptidomica HLA ha rivelato quasi 300 peptidi di 41 diversi batteri sulla superficie delle cellule di melanoma. La nuova scoperta cruciale è stata che i peptidi sono stati visualizzati sulle superfici delle cellule cancerose da complessi proteici HLA, complessi che sono presenti sulle membrane di tutte le cellule del nostro corpo e svolgono un ruolo nella regolazione della risposta immunitaria.

Uno dei compiti dell'HLA è quello di lanciare un allarme su tutto ciò che è estraneo "presentando" peptidi estranei al sistema immunitario in modo che le cellule T immunitarie possano "vederli". "Utilizzando la peptidomica HLA, siamo stati in grado di rivelare i peptidi del tumore presentati dall'HLA in modo imparziale, " Kalaora dice. "Questo metodo ci ha già permesso in passato di identificare gli antigeni tumorali che hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici".

Non è chiaro il motivo per cui le cellule cancerose dovrebbero compiere un atto apparentemente suicida di questo tipo:presentare peptidi batterici al sistema immunitario, che può rispondere distruggendo queste cellule. Ma qualunque sia la ragione, il fatto che le cellule maligne mostrino questi peptidi in questo modo rivela un tipo completamente nuovo di interazione tra il sistema immunitario e il tumore.

Questa rivelazione fornisce una potenziale spiegazione di come il microbioma intestinale influenzi l'immunoterapia. Alcuni dei batteri identificati dal team erano noti microbi intestinali. È probabile che la presentazione dei peptidi batterici sulla superficie delle cellule tumorali svolga un ruolo nella risposta immunitaria, e studi futuri potrebbero stabilire quali peptidi batterici migliorano quella risposta immunitaria, consentendo ai medici di prevedere il successo dell'immunoterapia e di adattare di conseguenza un trattamento personalizzato.

Inoltre, il fatto che i peptidi batterici sulle cellule tumorali siano visibili al sistema immunitario può essere sfruttato per potenziare l'immunoterapia. "Molti di questi peptidi erano condivisi da diverse metastasi dello stesso paziente o da tumori di pazienti diversi, il che suggerisce che hanno un potenziale terapeutico e una potente capacità di produrre attivazione immunitaria, "Dice Nagler.

In una serie di continui esperimenti, Samuels e colleghi hanno incubato cellule T di pazienti affetti da melanoma in un piatto da laboratorio insieme a peptidi batterici derivati ​​da cellule tumorali dello stesso paziente. Il risultato:le cellule T sono state attivate specificamente verso i peptidi batterici.

I nostri risultati suggeriscono che i peptidi batterici presentati sulle cellule tumorali possono servire come potenziali bersagli per l'immunoterapia. Possono essere sfruttati per aiutare le cellule T immunitarie a riconoscere il tumore con maggiore precisione, in modo che queste cellule possano sferrare un attacco migliore contro il cancro. Questo approccio può essere utilizzato in futuro in combinazione con i farmaci immunoterapici esistenti".

Yardena Samuels, Professoressa, Dipartimento di Biologia Cellulare Molecolare, Istituto di scienze Weizmann

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