Les bactéries résidant dans les cellules tumorales peuvent stimuler l'immunothérapie du cancer

L'immunothérapie du cancer peut être stimulée par une direction inattendue :les bactéries résidant dans les cellules tumorales. Dans une nouvelle étude publiée dans La nature , des chercheurs du Weizmann Institute of Science et leurs collaborateurs ont découvert que le système immunitaire « voit » ces bactéries et ont montré qu'elles peuvent être exploitées pour provoquer une réaction immunitaire contre la tumeur.

L'étude peut également aider à clarifier le lien entre l'immunothérapie et le microbiome intestinal, expliquant les conclusions de recherches antérieures selon lesquelles le microbiome affecte le succès de l'immunothérapie.

Les traitements d'immunothérapie de la dernière décennie ont considérablement amélioré les taux de guérison de certains cancers, mélanome particulièrement malin; mais dans le mélanome, ils ne fonctionnent encore que dans environ 40 % des cas.

Le professeur Yardena Samuels du département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann étudie les "signaux" moléculaires - fragments de protéines, ou des peptides, sur la surface cellulaire - qui marquent les cellules cancéreuses comme étrangères et peuvent donc servir de cibles supplémentaires potentielles pour l'immunothérapie. Dans la nouvelle étude, elle et ses collègues ont étendu leur recherche de nouveaux indicateurs de cancer aux bactéries connues pour coloniser les tumeurs.

En utilisant des méthodes développées par un collègue du département, le Dr Ravid Straussman, qui fut l'un des premiers à révéler la nature des "invités" bactériens dans les cellules cancéreuses, Samuels et son équipe, dirigé par le Dr Shelly Kalaora et Adi Nagler (co-premiers auteurs), analysé des échantillons de tissus provenant de 17 tumeurs de mélanome métastatique dérivées de neuf patients. Ils ont obtenu des profils génomiques bactériens de ces tumeurs et ont ensuite appliqué une approche connue sous le nom de HLA-peptidomique pour identifier les peptides tumoraux qui peuvent être reconnus par le système immunitaire.

La recherche a été menée en collaboration avec le Dr Jennifer A. Wargo de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas; Le professeur Scott N. Peterson du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, Californie; Pr Eytan Ruppin de l'Institut national du cancer, ETATS-UNIS; Prof Arie Admon du Technion - Israel Institute of Technology et d'autres scientifiques.

L'analyse peptidomique HLA a révélé près de 300 peptides de 41 bactéries différentes à la surface des cellules de mélanome. La nouvelle découverte cruciale était que les peptides étaient affichés à la surface des cellules cancéreuses par des complexes protéiques HLA - des complexes qui sont présents sur les membranes de toutes les cellules de notre corps et jouent un rôle dans la régulation de la réponse immunitaire.

L'une des tâches du HLA est de sonner l'alarme sur tout ce qui est étranger en « présentant » des peptides étrangers au système immunitaire afin que les cellules T immunitaires puissent les « voir ». "En utilisant la peptidomique HLA, nous avons pu révéler les peptides de la tumeur présentés par HLA de manière impartiale, " dit Kalaora. " Cette méthode nous a déjà permis dans le passé d'identifier des antigènes tumoraux qui ont montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques. "

On ne sait pas pourquoi les cellules cancéreuses devraient effectuer un acte apparemment suicidaire de ce genre :présenter des peptides bactériens au système immunitaire, qui peut répondre en détruisant ces cellules. Mais quelle que soit la raison, le fait que les cellules malignes présentent ces peptides de cette manière révèle un tout nouveau type d'interaction entre le système immunitaire et la tumeur.

Cette révélation fournit une explication potentielle de la façon dont le microbiome intestinal affecte l'immunothérapie. Certaines des bactéries identifiées par l'équipe étaient des microbes intestinaux connus. La présentation des peptides bactériens à la surface des cellules tumorales est susceptible de jouer un rôle dans la réponse immunitaire, et des études futures pourraient établir quels peptides bactériens améliorent cette réponse immunitaire, permettant aux médecins de prédire le succès de l'immunothérapie et d'adapter un traitement personnalisé en conséquence.

De plus, le fait que les peptides bactériens sur les cellules tumorales soient visibles par le système immunitaire peut être exploité pour améliorer l'immunothérapie. "Beaucoup de ces peptides étaient partagés par différentes métastases d'un même patient ou par des tumeurs de différents patients, ce qui suggère qu'ils ont un potentiel thérapeutique et une puissante capacité à produire une activation immunitaire, " dit Nagler.

Dans une série d'expériences continues, Samuels et ses collègues ont incubé des cellules T de patients atteints de mélanome dans une boîte de laboratoire avec des peptides bactériens dérivés de cellules tumorales du même patient. Le résultat :les cellules T ont été activées spécifiquement envers les peptides bactériens.

Nos résultats suggèrent que les peptides bactériens présentés sur les cellules tumorales peuvent servir de cibles potentielles pour l'immunothérapie. Ils peuvent être exploités pour aider les cellules T immunitaires à reconnaître la tumeur avec une plus grande précision, afin que ces cellules puissent monter une meilleure attaque contre le cancer. Cette approche pourra à l'avenir être utilisée en combinaison avec des médicaments d'immunothérapie existants."

Yardena Samuels, Professeur, Département de biologie cellulaire moléculaire, Institut des sciences Weizmann

• RedHill fournit un traitement à l'opaganib dans le cadre d'une exemption d'usage compassionnel pour les patients suisses atteints du COVID-19
• Syndrome de rumination souvent confondu avec d'autres affections gastro-intestinales