PLOS ONE: Utvecklingen av magsyran och dess relevans för den mänskliga Microbiome

Abstrakt

magsyran är sannolikt en viktig faktor forma mångfalden och sammansättningen av mikrobiella samhällen som finns i ryggradsdjur tarmen. Vi har utfört en systematisk genomgång för att testa hypotesen att en nyckelroll ryggradsdjur magen är att upprätthålla tarmen mikrobiella genom att filtrera ut nya mikrobiell taxa innan de passerar in i tarmen. Vi föreslår att arter matar antingen kadaver eller organismer som är nära fylogenetiska släktingar bör kräva den mest restriktiva filter (mätt som hög magsyran) som skydd mot främmande mikrober. Omvänt bör arter som livnär sig på en lägre trofisk nivå eller på livsmedel som avlägset är relaterade till dem (till exempel växtätare) kräver minst restriktiva filter, eftersom risken för patogen exponering är lägre. Jämförelser av magsyran över trofiska grupper i däggdjur och fåglar taxa visar att rengöringsmedel och köttätare har betydligt högre magen surhetsgrader jämfört med växtätare eller rovdjur som livnär sig på fylogenetiskt avlägsna byte som insekter eller fisk. Dessutom finner vi när magsyran varierar inom arter antingen naturligt (med åldern) eller behandlingar såsom bariatric läkarmottagning, effekterna på tarmens bakteriella patogener och samhällen är i linje med vår hypotes att magen fungerar som en ekologisk filter. Tillsammans dessa resultat betona vikten av att inkludera mätning av magens pH vid utredning tarmen mikrobiella dynamiken inom och mellan arter

Citation. Beasley DE, Koltz AM, Lambert JE, Fierer N, Dunn RR (2015) Utvecklingen av magsyran och dess relevans för Human Microbiome. PLoS ONE 10 (7): e0134116. doi: 10.1371 /journal.pone.0134116

Redaktör: Xiangzhen Li, Chengdu Institute of Biology, KINA

Mottagna: 8 mars 2015, Accepteras: 6 juli 2015, Publicerad: 29 juli 2015

Copyright: © 2015 Beasley et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

datatillgänglighet: Alla relevanta uppgifter är inom pappers-

finansiering:.. författarna har inget stöd eller finansiering för att rapportera

konkurrerande intressen. författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Ofta ryggradsdjur mage utveckling diskuteras i samband med magen roll i kemiskt bryta ner mat och särskilt denaturera proteiner via pepsinogen och HCI [1]. Magen tjänar tydligt dessa syften. Men med tanke på vår växande förståelse för mikrobiella symbionter roll i människors hälsa, är det intressant att omvärdera magens ytterligare roll som en viktig barriär mot patogener inträde i mag-tarmkanalen [2-3]. Här anser vi ekologi fågel och däggdjur magar och i samma ljus, medicinska ingrepp som förändrar människans pH i magsäcken och deras konsekvenser för människan mikrob relation.

Tidiga studier av den mänskliga tarmen microbiome föreslog att tarmen kolonisering var stokastiska och övergående [4] och microbiome vid en viss tidpunkt var starkt influerad av de senaste koloni [5]. Detta mönster, om allmänhet skulle ha föreslagit en blygsam roll för den mänskliga magen vid modulering av kompositionen i tarmarna. Men ny forskning föreslår i gastric hälsa att pH-miljö av enkla-stomached ryggradsdjur tjänar en mer framträdande funktion som en ekologisk filter, kan genom sin surhet, att döda mikrobiell taxa som annars skulle kolonisera tarmen [2]. I detta sammanhang skulle framgångsrik kolonisering vara ovanliga. Nyligen genomförda studier visar att i frånvaro av svåra störning, är den temporala variationer i mikrobiella sammansättningen av den mänskliga tarmen mindre än variationen mellan individer [6-8]. När stora förändringar hos friska individer, ofta visas de på grund av förändringar i den relativa förekomsten av taxa snarare än ankomsten av nya linjer [9]. Fler och fler uppgifter verkar tyda på att artspecifika samhällen i människans tarm förefaller relativt resistenta mot störning [10-11], till stor del på grund av sura mänskliga magen hindrar ofta kolonisering av tarmen av ett stort antal livsmedelsburna mikrober , oavsett om de är bra eller patogen.

Medan litteraturen om människans mage, verkar dess surhetsgrad och tarmen microbiome, för att stödja idén att magsyran utvecklats som ett hinder för patogen kolonisering, ett sådant påstående gör fulla bemärkelse endast i ljuset av en bredare jämförande förståelse för magsyran i fåglar och däggdjur [12-13]. Men medan idén att magen fungerar som en barriär mot patogener har ofta diskuterats [14-16] visas ingen studie har formellt jämfört magen pH hos fåglar eller däggdjur som en funktion av deras biologi i allmänhet eller deras sannolika exponering till livsmedelsburna patogener i synnerhet.

Eftersom är det dyrt att upprätthålla ett surt pH-miljö, bör sura magar vara närvarande primärt i de fall där det är adaptiv (eller där det var adaptiva i en ny förfader). Kostnaden för magsyran är dubbelt. Värden måste investera betydande energi för både syraproduktion och skydda magsäcken från syrarelaterade skador [17]. Dessutom kan surheten i magen hindrar, eller åtminstone göra det svårare, chans förvärv av nyttiga mikrober. Vid den motsatta ytterligheten är de specialiserade växtätare där magen morfologi härrör till att omfatta ett alkaliskt kammare (magsäcken eller pre-saccus) att bostads mikrober kritiska för fermentering en växt kost [18-22]. I dessa djur, är en sur mage inte bara av begränsat värde (eftersom risken för livsmedelsburna patogener i växtmaterial är låg), kan det också ta bort de mikrober som stöd i fördelningen av växtmaterial. I stora drag då räknar vi magsyran att spegla djurdieter på ett sätt som återspeglar patogen risk. Vi förväntar oss att djur som livnär sig på kadaver kommer att ha den mest restriktiva filter, dvs högre magsyran. Kadaver har potential att upprätthålla höga patogen belastningar eftersom den döda värdens kropp har slutat undertryckande av bakterietillväxt. På liknande sätt skulle köttätare och allätare förväntas ha högre magen surhetsgrader än växtätare med specialiserade jäsande förmagar eftersom patogener som finns i byten är mer sannolikt att vara i stånd att infektera rovdjur än växtassocierade mikrober [23]. Men vill vi också förvänta sig att surheten i köttätare och allätare mage att också bero på fylogenetiska avstånd mellan rovdjur och bytesdjur. Patogener är mycket mer sannolikt att kunna infektera relaterade värdar [23], så att en fågel konsumerar en insekt ska möta en lägre risk för en livsmedelsburna infektioner än en fågel konsumerar en fågel. För att testa dessa hypoteser, jämför vi magsyran av däggdjur och fåglar över en mångfald av diettyper.

I ljuset av resultaten, sedan återkomma vi ekologi människans mage, dess roll som ett filter och sannolika konsekvenserna av denna roll inom ramen för moderna mänskliga livsstil och medicinska ingrepp. Om magsyran fungerar som en stark filter, förväntar vi oss att när surhetsgraden minskar, kommer inverkan av kost associerade mikrober på tarmfloran vara större. Det är känt att magsyran minskar med ålder och som en följd av vissa medicinska behandlingar [24-26]. Såsom syra minskar och filtrets effektivitet minskar, förväntar vi oss att se ökningar i både den mångfald av mikrobiella linjer och patogen belastning i tarmen. Vi förväntar oss också att djur, såsom människor, med mycket sura filter bör särskilt benägna att negativa konsekvenserna av förlusten av tarm symbionter eftersom oddsen för chans återkolonisering är låga.

Material och metoder

ryggradsdjur magen

Här fokuserar vi på två taxonomiska grupper, däggdjur och fåglar, i vilka ekologi magar har bäst studerade. Inom dessa taxa, fokuserar vi på den första kammaren i mag-tarmkanalen, en kammare med olika namn beroende på organismerna och sammanhang. Hos däggdjur, gastric produktion syra och tillfällig förvaring av livsmedel både förekommer i magen. Hos fåglar, förekommer syraproduktionen i körtel och förvaring av livsmedel sker i muskelmage (Fig 1). Vi fokuserar på magen på däggdjur och tekniskt sett den körtel av fåglar, men hädanefter använda termen "mage" för enkelhets skull. Magar varierar kraftigt i sin strukturell komplexitet och storlek bland ryggradsdjur [27], i synnerhet däggdjur, men i de flesta fall, magar är den mest sura komponenten i mag-tarmkanalen [28]. Undantaget detta mönster är förmagen-jäsa arter där mikrobiell jäsning föregår matsmältning och absorption [22]. Däggdjur växtätare klader kan karakteriseras på grundval av var i mag-tarmkanalen mest alloenzymatic (mikrobiell) jäsning av kosten kolhydrater sker. I foregut fermentorer, mikrober bor i ett till flera avsnitt av en sacculated mage. Bland primater, har endast en härstamning (subfamily Colobinae) utvecklats detta system, men analoga strategier matsmältnings finns i flera linjer av Artiodactyla liksom sengångare, och kängurur [18-22]. Bland fåglar, är bara en art känd för att förlita sig på ett sådant jäsningssystem (hoatzin, Opisthocomus hoazin) Review även mikrober är inrymt i en specialiserad två kamrar gröda, och inte, tekniskt, i magen [29] . Oavsett morfologin, eftersom samhällen av cellulolytiska mikroorganismer och friska jäsning inträffar mest produktivt i en alkalisk miljö, har den proximala delen av den foregut-jäsande magen ett pH av ca 5,5 till 7, och de distala delarna har ett pH av ca 3. Den behovet av att upprätthålla en viss pH i magsäcken utan tvekan påverkar utfodring beslut. när produktionen av flyktiga fettsyror från jäsning överstiger absorption, kan överflöd av syror medföra en nedgång i förmagen pH, vilket resulterar i en ibland dödlig åkomma som kallas acidos

Litteratur Ökning

Vi sökte gastrointestinal biologi, djurfysiologi och avian fysiologi läroböcker för uppmätta magen pH. Vi har även sökt Web of Science, PubMed, Google Scholar och opublicerad litteratur (dvs avhandlingar, konferens abstracts) för relevanta uppgifter. Med tanke på dess primära roll i matsmältningen, har mage pH mätts i betydligt färre taxa än kan förväntas. Till exempel, såvitt vi vet, inga uppgifter om magen pH existerar för något annat än människor hominoid, och finns förvånansvärt få uppgifter om primater i allmänhet. På samma sätt, medan det är vilt ansett att hyenas har "mycket sura" magar, samråd med experter i hyenor och deras dieter var medvetna om inga data som faktiskt direkt ansåg att detta påstående.

För de taxa för vilka uppgifter fanns tillgängliga vi kategoriserade djur genom taxonomiska grupp (fågel eller däggdjur), arter och trofiska grupp. För enhetlighetens skull tilldelas vi trofisk grupp baserad på djurens naturliga ätbeteende (tabell 1). En art klassificerades som en obligat renhållare om det utfodras främst på kadaver. Omvänt, definierade vi fakultativa asätare som arter som är kända för att livnära sig på kadaver men inte som en primär näringskälla. Vi klassificerade rovdjur som en generalist om det matas urskillningslöst på byten eller en specialist om kosten bestod främst av en specifik byte objekt (dvs. insekter, fiskar). En art var kategoriseras som en allätare om det matas på både växter och djur. Inom växtätare, separerade vi foregut fermentorer från hindgut fermentorer att redogöra för den specialiserade jäsning strategi med sacculated magar.

Vi beräknade ett genomsnittligt pH för hela magen om värden presenterades för flera platser såsom fundus, kropp och pyloric regioner. Om studier tillhandahålls både vid baslinjen och efter utfodring värden använde vi baslinjen pH. När inte fasta, kan pH variera beroende på faktorer som kost och tid sedan utfodring.

Vi använde en allmän linjär modell strategi följt av en Tukey-Kramer post-hoc test för att bedöma skillnader i magen pH som en funktion av trofisk kategori med PROC GLM i SAS 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultat

totalt vår litteratursökning gav uppgifter om 68 arter (25 fåglar och 43 däggdjur) från sju trofiska grupper (Tabell 1). En allmän linjär modell baserad på diet förklarade mycket av variationen i magen pH (R ^{2 = 0,63, F _{1,6 = 17,63, p < 0,01). De trofiska grupper som var mest variabel när det gäller magen pH var allätare och rovdjur som är specialiserade på att äta insekter eller fisk.}}

Vår hypotes var att foregut-jäsa växtätare och djur som livnär sig på byte mer fylogenetiskt avlägsen från dem skulle ha minst sura magar. Tukey-Kramer jämförelser indikerade att asätare (både förpliktigar och frivilligt) hade signifikant högre magen surhetsgrader jämfört med växtätare (både foregut och hindgut) och specialist rovdjur som livnär sig på fylogenetiskt avlägsna byte. Specifikt foregut-jäsa växtätare hade minst sura magar i alla trofiska grupper medan allätare och generalist rovdjur, med fler mellanliggande pH-nivåer, inte skiljas från någon annan grupp (figur 1).

Diskussion

Baserat på tillgängliga data, visar vår analys ett generellt mönster i vilka arter som livnär sig på kadaver och djur har betydligt högre magen surhetsgrader jämfört med arter som livnär sig på insekter, löv, eller frukt. På egen hand, mönstren är i linje med hypotesen att en roll i magen är att hämma mikrobiell inträde i tarmen, även om dessa mönster kan också förklaras av andra fenomen. Köttätare behöver mer sura magar för att lysera proteinet i sina köttbaserade dieter. Till exempel, är utsöndringen av pepsinogen och dess aktivering till människan är frisk i magen moduleras av ett surt pH (2-4) [30]. Även aktiviteten av proteaser i en enkel sur mage beror på en sur miljö (pH 2-4) [31]. Även detta kan förklara skillnader mellan rovdjur och växtätare, det tar inte hänsyn till den mycket höga surhetsgraden i magen på asätare, särskilt med tanke på att det kött som konsumeras av asätare är inte sannolikt att bli mycket svårare att smälta än rovdjur. Vi föreslår att dessa elimineringsmedel är beroende på den höga surheten hos magen för att förhindra kolonisering av deras tarmar av livsmedelsburna patogener [32]. Allätare och piscivores var mest variabel i magen surhetsgrader, som är att vänta eftersom båda dieter skiljer sig mycket från art till art. Insektsätare får använda olika metoder för att smälta insekt kitin, med syra spelar en roll i vissa men inte andra fall.

Den speciella fall herbivori

Carrion utfodring innebär ett slags begränsa på ekologi tarmen, en ökning av potentialen för patogener. Herbivori ålägger en annan, det är nödvändigt att smälta växtmaterial eldfast för enzymatisk digerering (cellulosa och lignin). För att smälta dessa föreningar, växtätare lita oproportionerligt på mikrobiella processer [33]. Olika regioner i mag-tarmkanalen (antingen vommen, blindtarm eller i fallet med hoatzin en vikt gröda) fungerar i första hand som jäsningskammare. Således är en utmaning med fermentativa tarmar gynnar dessa mikrober som är användbara för spjälkning och samtidigt minska risken för patogen inträde i tarmen. Vi föreslår att eftersom hotet av mikrobiella patogener är relativt låg på levande blad (även se [34]), kan växtätare har råd att upprätthålla en kammare som är måttligt sura och därför mindre restriktiv för mikrobiell inträde. Men finner vi flera intressanta undantag från denna generalitet. Bäver, som är kända för att lagra mat cachar vattens där det finns en stor risk att utsättas för en protozo parasit Giardia lamblia
, har mycket sura magar. Den höga magsyran kan ha utvecklats för att hantera denna förhärskande miljö patogen [35]. Den andra gräsätande i vår uppsättning data med en mycket sur mage är den kanin, som ger ett intressant exempel på en beteendemodifikation av magsäcken miljön. Kaniner är kända för att engagera sig i täta coprophagy som tillåter dem åter ympa sig med mikrober [36]. De specialiserade mjuka pellets som hus mikrober minskar också magsyran att skapa en miljö som lämpar sig för jäsning [37].

Människans utveckling och magen pH

Det är intressant att notera att människor, unikt bland primater hittills ansett, verkar ha magen pH-värden mer besläktad med de kadaver matare än till de flesta rovdjur och allätare. I avsaknad av bra data om pH-värdet i andra hominoids, är det svårt att förutsäga när en sådan sur miljö utvecklats. Babianer ( Papio
spp) har hävdat att uppvisa de mest människoliknande utfodring och födosökande strategier när det gäller eklektisk omnivory, men deras magar-medan anses allmänt sura (pH = 3,7) -inte uppvisar extremt lågt pH ses i moderna människor (pH = 1,5) [38]. En förklaring till dessa surhet kan vara att kadaver utfodring var viktigare i människor (och mer allmänt hominin) evolutionen än för närvarande anses vara fallet (även se [39]). Alternativt, mot bakgrund av antalet fekala-orala patogener som infekterar och dödar människor, val kan ha gynnat hög magsyran, oberoende av diet, på grund av sin roll i patogen förebyggande.

Den särskild risk på ungdoms och äldre människor

Om i rovdjur och kadaver-matare, är magen roll att fungera som en ekologisk filter då skulle vi också förvänta oss att se högre mikrobiell mångfald och patogena laster i fall där magen pH är högre. Vi ser bevis på detta i åldersrelaterade förändringar i magen. Baseline magen lumen pH hos människa är cirka 1,5 (tabell 1). Men tidigt födda barn har mindre sura magar (pH > 4) och är mottaglighet för tarminfektioner [40]. På liknande sätt, äldre show relativt låg magsyran ([41], pH 6,6 i 80% av deltagarna i studien) och är benägna att bakteriella infektioner i magen och tarmen [42]. Det är viktigt att notera att dessa skillnader kan vara relaterade till skillnader i styrkan i immunsystemet men vi hävdar här att magen behöver mer hänsyn när man studerar dessa mönster.

Konsekvenser för medicinska åtgärder som påverkar magen pH

Förutom naturlig variation, mage pH påverkas också av vissa medicinska ingrepp, av vilka flera är allt vanligare. I gastric bypass viktminskning kirurgi är ungefär 60 procent av magsäcken tas bort. En konsekvens av detta förfarande är en ökning av gastriska pH-värden som sträcker sig från 5,7 till 6,8. Vi skulle förutsäga att inälvorna av de individer som har haft gastric bypass operation bör vara mer benägna att uppleva mikrobiell överväxt, ett mönster som stöds av den senaste tidens arbete [25]. Vi ser liknande mönster i andra kliniska fall såsom esofagit i vilken behandling involverar användningen av protonpumpshämmare och celiaki där fördröjd magtömning är förknippade med minskad surhetsgrad [43-45]. Mer generellt, vi förutsäga att individer som genomgår interventioner som minskar surheten i magen kommer att vara vid långvarig ökad risk för gastrointestinala patogener. Emellertid kan denna risk minskas om dessa individer tenderar att undvika livsmedel där patogen risk är förhöjd, som omfattar (som för fåglar och däggdjur i allmänhet) livsmedel som liknar kadaver (rå fisk, rå däggdjur kött, etc ...), och kanske även kött i allmänhet. Således kan man förvänta sig det optimala pH för människor att ändras beroende på förändringar i matvanor.

Den mänskliga magen och förlusten av mutualistisk mikrober

I allmänhet magsyran tenderar att filtrera mikrober utan anpassningar till en sur miljö. Sådana anpassningar inkluderar resistenta cellväggar, sporbildande förmåga eller andra egenskaper som ger tolerans mot höga surhetsgrader och snabba förändringar i pH-betingelser. Vi har behandlat den roll i magen som en patogen barriär inom ramen för människans utveckling. En annan potentiell konsekvens av hög magsyran, när de betraktas i ljuset av andra primater och däggdjur, är svårigheten att återkolonisering av nyttiga mikrober. En stor mängd litteratur föreslår nu att ett flertal humana medicinska problem relaterade till förlust av mutualistisk tarm mikrober, antingen eftersom dessa mutualists misslyckats med att kolonisera under hyper-ren C-avsnitt födslar [46] eller försvann genom användning av antibiotika [47 ], eller andra omständigheter. PH-värdet i människans mage kan göra människor unikt benägna att sådana problem. I sin tur kan vi förvänta oss att bland domesticerade djur, att liknande problem skulle vara vanligast i de djur som, liksom vi, har mycket sura magar.

Slutsats

Vi visar att magsyran ökar med risken för livsmedelsburna patogener exponering och föreslå att magen spelar en viktig roll som en ekologisk filter och därmed en stark urval faktor i tarmen mikrobiell samhällsstruktur och primat utveckling i synnerhet. I ljuset av moderna livsstilsförändringar i kost, hygien och medicinska ingrepp som förändrar magen pH, föreslår vi att magsyran i människa är ett tveeggat svärd. Å ena sidan, den höga surhetsgraden i människans mage förhindrar patogen exponering, men det minskar också risken för återkolonisering av nyttiga mikrober om och när de går saknas. Men i de fall där surhet reduceras, är mer sannolikt att koloniseras av patogener tarmen. Även om det är allmänt diskuteras i både den medicinska och ekologiska litteratur, uppgifter om pH är faktiskt mycket knappa. Således, för att till fullo förstå mönstren markerade här mer detaljerade studier på tarmfloran över magen surhetsgrader och diet krävs.

Tack till

DEB, AMK, JEL, NF och RRD bidragit lika till tillverkning av manuskriptet.

• Effekter av kapsaicin på matsmältningen
• PLOS ONE: Geometric Blandning, peristaltiken, och den geometriska fasen av Stomach