En typ av Chlamydia -protein manipulerar mänskliga celler på två olika sätt

När Chlamydia trachomatis, bakterien som orsakar en av de vanligaste sexuellt överförbara infektionerna världen över, infekterar en mänsklig cell, det kapar delar av värden för att bygga skyddande lager runt sig själv.

Inuti denna provisoriska fästning, buggen växer och reproduceras, så småningom brister ut på jakt efter ett nytt mål och dödade värdcellen. Medan forskare har vetat i åratal att Chlamydia skyddar sig på detta sätt, de saknade mekaniken tills nu.

Forskare från Duke University och MRC Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, STORBRITANNIEN, har visat att ett Chlamydia -protein, känd som ChlaDUB1, kan manipulera mänskliga celler på två olika sätt, varav minst en verkar vara avgörande för att trivas i sin värd.

Resultaten som dök upp i veckan Naturmikrobiologi kan bana väg för behandling av Chlamydia med färre antibiotika.

Strukturbiologer ledda av David Komander från MRC Laboratory of Molecular Biology och Chlamydia -experter vid Duke University samarbetade om studien. Initialt, Komander och postdoktor Jonathan Pruneda, nu assisterande professor vid Oregon Health &Science University, kontaktade hertigprofessorn Raphael Valdivia, Prodekan för grundvetenskap, för att diskutera ChlaDUB1 -proteinet, som Valdivias team hade arbetat med tidigare.

ChlaDUB1 är en av en klass av proteiner som genereras av Chlamydia för att störa värdcellens funktion. Komander, Pruneda, och kollegor fann att proteinet är ett enzym, ett deubikitinas, som tar bort ubiquitin, ett litet protein som mänskliga celler fäster till andra proteiner för att aktivera dem eller för att indikera att dessa proteiner ska rivas upp. Mänskliga celler använder ubiquitin för att skicka signaler, varav många är viktiga för inflammatoriska svar på patogener som Chlamydia.

Komanders grupp bestämde genom ytterligare studier av ChlaDUB1 -enzymets form att den också kan modifiera proteiner med acetylering för att störa de larm mänskliga celler ger för att bekämpa infektion.

"Istället för att göra två proteiner, en som har deubiquitinasaktivitet och en separat som har acetyleringsaktivitet, de har kombinerat det till samma protein, "sa medförfattaren Robert Bastidas, en forskningsassistent professor som ingår i Valdivias grupp på Duke.

Klamydia är till skillnad från andra bakterier genom att den inte kan överleva på egen hand utanför en mänsklig cell, Bastidas förklarade. Han sa att det är troligt att buggen har kastat bort stora delar av dess genom för att bättre överleva inuti värdceller. Han antar att bakterien sparar utrymme med detta sammanstötade protein, det enda Chlamydia -proteinet som har visat sig ha dessa två funktioner.

Även om det var klart att ChlaDUB1 kunde båda funktionerna, Bastidas och hans kollegor på Duke ville veta vad enzymet gjorde i sin värd under Chlamydia -infektion. Forskarna infekterade mänskliga celler med vildtyp Chlamydia, samt med mutanta stammar som innehåller defekta kopior av ChlaDUB1.

När Chlamydia väl har byggt sin fästning i värdcellen, den bryter upp värdcellens Golgi -apparat och manövrerar bitarna runt sig. Golgi -apparaten är en cellulär kammare som vanligtvis håller sig nära cellens kärna och modifierar proteiner genom att tillsätta sockerarter som fungerar som bagagemärken som indikerar om proteinerna ska gå till plasmamembranet eller till något annat cellfack. Det är inte klart varför bakterien omger sig med bitar av Golgi, kanske för att använda socker och fett för sin egen tillväxt, men det är den enda bakterien som är känd för att göra det.

I forskarnas infektionsförsök, vildtypen Chlamydia hackade upp Golgi som vanligt. Men när den är infekterad med en bugg som bär ett mutant enzym, de mänskliga cellernas Golgi förblev intakt, vilket tyder på att ChlaDUB1s aktivitet är nödvändig för denna aspekt av Chlamydia -infektion.

Bastidas antar också att förmågan för ChlaDUB1 att ta bort ubiquitin från värdproteiner skyddar Chlamydia från värdens inflammatoriska svar.

Nästa, forskarna vill hitta ett läkemedel som specifikt kommer att störa funktionen av ChlaDUB1, vilket saktar ner bakteriernas förmåga att bekämpa attacker från värdens immunsystem. "Om vi ​​utvecklar dessa hämmare och de är tillräckligt specifika, då behöver vi inte använda antibiotika "eller åtminstone använda färre av dem, sa Bastidas.

I en värld där antibiotikaanvändning kan leda till antibiotikaresistens eller till avbrott i det känsliga mikrobiomet i slidan och urinvägarna, där Chlamydia föredrar att bo, Bastidas säger att en mer skräddarsydd terapi kan visa sig vara ett bättre verktyg för att bekämpa infektioner.

• Forskare vinner pris för forskning inom kommensal mikrobiota
• Forskare undersöker hur bredspektrum antibiotikabehandling påverkar tarmbakteriernas interaktion