Un type de protéine de Chlamydia manipule les cellules humaines de deux manières différentes

Lorsque Chlamydia trachomatis, la bactérie qui cause l'une des infections sexuellement transmissibles les plus courantes dans le monde, infecte une cellule humaine, il détourne des parties de l'hôte pour construire des couches protectrices autour de lui.

A l'intérieur de cette forteresse de fortune, le bug grandit et se reproduit, finalement éclater à la recherche d'une nouvelle cible et tuer la cellule hôte. Alors que les scientifiques savent depuis des années que Chlamydia se protège de cette façon, ils manquaient la mécanique jusqu'à maintenant.

Des chercheurs de l'Université Duke et du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC à Cambridge, ROYAUME-UNI, ont montré qu'une protéine de Chlamydia, connu sous le nom de ChlaDUB1, est capable de manipuler les cellules humaines de deux manières différentes, dont au moins un semble essentiel pour prospérer à l'intérieur de son hôte.

Les conclusions parues cette semaine dans Microbiologie naturelle pourrait ouvrir la voie au traitement de la chlamydia avec moins d'antibiotiques.

Des biologistes structurels dirigés par David Komander du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC et des experts en chlamydia de l'Université Duke ont collaboré à l'étude. Initialement, Komander et le stagiaire postdoctoral Jonathan Pruneda, maintenant professeur adjoint à l'Oregon Health &Science University, contacté le duc professeur Raphael Valdivia, Vice-doyen des sciences fondamentales, pour discuter de la protéine ChlaDUB1, sur lequel l'équipe de Valdivia avait déjà travaillé.

ChlaDUB1 fait partie d'une classe de protéines générées par Chlamydia pour perturber la fonction de la cellule hôte. Komander, Pruneda, et ses collègues ont découvert que la protéine est une enzyme, une deubiquitinase, qui élimine l'ubiquitine, une petite protéine que les cellules humaines attachent à d'autres protéines pour les activer ou pour indiquer que ces protéines doivent être déchirées. Les cellules humaines utilisent l'ubiquitine pour envoyer des signaux, dont beaucoup sont importants pour les réponses inflammatoires à des agents pathogènes comme la chlamydia.

Le groupe de Komander a déterminé grâce à une étude plus approfondie de la forme de l'enzyme ChlaDUB1 qu'elle peut également modifier les protéines par acétylation pour perturber les alarmes que les cellules humaines déclenchent pour lutter contre l'infection.

"Au lieu de fabriquer deux protéines, un qui a l'activité de deubiquitinase et un autre qui a une activité d'acétylation, ils ont combiné cela dans la même protéine, " a déclaré le co-auteur Robert Bastidas, un professeur assistant de recherche qui fait partie du groupe de Valdivia à Duke.

La chlamydia est différente des autres bactéries en ce sens qu'elle ne peut pas survivre seule en dehors d'une cellule humaine, expliqua Bastidas. Il a dit qu'il est probable que le bogue ait rejeté de grandes parties de son génome afin de mieux survivre à l'intérieur des cellules hôtes. Il émet l'hypothèse que la bactérie économise de l'espace avec cette protéine en purée, la seule protéine de Chlamydia qui a été trouvée pour avoir ces deux fonctions.

S'il était clair que ChlaDUB1 était capable des deux fonctions, Bastidas et ses collègues de Duke voulaient savoir ce que l'enzyme faisait à l'intérieur de son hôte pendant l'infection à Chlamydia. Les chercheurs ont infecté des cellules humaines avec Chlamydia de type sauvage, ainsi qu'avec des souches mutantes hébergeant des copies défectueuses de ChlaDUB1.

Une fois que Chlamydia a construit sa forteresse dans la cellule hôte, il brise l'appareil de Golgi de la cellule hôte et manœuvre les morceaux autour d'elle. L'appareil de Golgi est un compartiment cellulaire qui reste généralement proche du noyau de la cellule et modifie les protéines en ajoutant des sucres qui servent d'étiquettes de bagage indiquant si les protéines doivent aller à la membrane plasmique ou à un autre compartiment cellulaire. On ne sait pas pourquoi la bactérie s'entoure de morceaux du Golgi, peut-être d'utiliser les sucres et les graisses pour sa propre croissance, mais c'est la seule bactérie connue pour le faire.

Dans les essais d'infection des scientifiques, le type sauvage Chlamydia a coupé l'appareil de Golgi comme d'habitude. Mais lorsqu'il est infecté par un insecte porteur d'une enzyme mutante, le Golgi des cellules humaines est resté intact, suggérant que l'activité de ChlaDUB1 est nécessaire pour cet aspect de l'infection à Chlamydia.

Bastidas émet également l'hypothèse que la capacité de ChlaDUB1 à éliminer l'ubiquitine des protéines de l'hôte protège Chlamydia de la réponse inflammatoire de l'hôte.

Prochain, les chercheurs veulent trouver un médicament qui perturbera spécifiquement la fonction de ChlaDUB1, ralentissant ainsi la capacité des bactéries à combattre les attaques du système immunitaire de l'hôte. "Si nous développons ces inhibiteurs et qu'ils sont suffisamment spécifiques, alors nous n'aurons pas à utiliser d'antibiotiques" ou au moins en utiliser moins, dit Bastidas.

Dans un monde où l'utilisation d'antibiotiques peut conduire à une résistance aux antibiotiques ou à une perturbation du microbiome délicat du vagin et des voies urinaires, où Chlamydia préfère résider, Bastidas dit qu'une thérapie plus adaptée pourrait s'avérer un meilleur outil pour lutter contre l'infection.

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