Un tipo di proteina Chlamydia manipola le cellule umane in due modi diversi

Quando Chlamydia trachomatis, il batterio che causa una delle infezioni sessualmente trasmissibili più comuni al mondo, infetta una cellula umana, dirotta parti dell'ospite per costruire strati protettivi attorno a sé.

Dentro questa fortezza improvvisata, l'insetto cresce e si riproduce, alla fine esplodendo alla ricerca di un nuovo bersaglio e uccidendo la cellula ospite. Mentre gli scienziati sanno da anni che la clamidia si protegge in questo modo, mancavano le meccaniche fino ad ora.

Ricercatori della Duke University e del MRC Laboratory of Molecular Biology di Cambridge, UK, hanno dimostrato che una proteina Chlamydia, noto come ChlaDUB1, è in grado di manipolare le cellule umane in due modi diversi, almeno uno dei quali sembra essere essenziale per prosperare all'interno del suo ospite.

I risultati che sono apparsi questa settimana in Microbiologia della natura potrebbe aprire la strada al trattamento della Clamidia con meno antibiotici.

I biologi strutturali guidati da David Komander del MRC Laboratory of Molecular Biology e gli esperti di Chlamydia della Duke University hanno collaborato allo studio. Inizialmente, Komander e il borsista post-dottorato Jonathan Pruneda, ora assistente professore alla Oregon Health &Science University, contattò il duca professor Raphael Valdivia, Vice Preside per le Scienze di Base, per discutere la proteina ChlaDUB1, su cui la squadra di Valdivia aveva già lavorato.

ChlaDUB1 fa parte di una classe di proteine ​​generate da Chlamydia per interrompere la funzione della cellula ospite. Komander, Pruneda, e colleghi hanno scoperto che la proteina è un enzima, una deubiquitinasi, che rimuove l'ubiquitina, una piccola proteina che le cellule umane attaccano ad altre proteine ​​per attivarle o per indicare che quelle proteine ​​dovrebbero essere strappate. Le cellule umane usano l'ubiquitina per inviare segnali, molti dei quali sono importanti per le risposte infiammatorie a patogeni come la Clamidia.

Il gruppo di Komander ha determinato attraverso ulteriori studi sulla forma dell'enzima ChlaDUB1 che può anche modificare le proteine ​​con l'acetilazione per interrompere gli allarmi che le cellule umane lanciano per combattere le infezioni.

"Invece di produrre due proteine, uno che ha l'attività deubiquitinasi e uno separato che ha attività di acetilazione, l'hanno combinato nella stessa proteina, " ha detto il coautore Robert Bastidas, un professore assistente di ricerca che fa parte del gruppo di Valdivia alla Duke.

La clamidia è diversa dagli altri batteri in quanto non può sopravvivere da sola al di fuori di una cellula umana, Bastida ha spiegato. Ha detto che è probabile che l'insetto abbia eliminato gran parte del suo genoma per sopravvivere meglio all'interno delle cellule ospiti. Egli ipotizza che il batterio risparmi spazio con questa proteina schiacciata, l'unica proteina Chlamydia che è stata trovata per avere queste due funzioni.

Mentre era chiaro che ChlaDUB1 era in grado di entrambe le funzioni, Bastidas e i suoi colleghi della Duke volevano sapere cosa stava facendo l'enzima all'interno del suo ospite durante l'infezione da Chlamydia. I ricercatori hanno infettato cellule umane con Chlamydia di tipo selvatico, così come con ceppi mutanti che ospitano copie difettose di ChlaDUB1.

Una volta che Clamidia ha costruito la sua fortezza all'interno della cellula ospite, rompe l'apparato di Golgi della cellula ospite e manovra i pezzi su se stesso. L'apparato di Golgi è un compartimento cellulare che tipicamente rimane vicino al nucleo della cellula e modifica le proteine ​​aggiungendo zuccheri che fungono da etichette bagagli indicando se le proteine ​​devono andare alla membrana plasmatica o ad un altro compartimento cellulare. Non è chiaro perché il batterio si circondi di pezzi del Golgi, magari per utilizzare gli zuccheri e i grassi per la propria crescita, ma è l'unico batterio noto per farlo.

Nelle prove di infezione degli scienziati, la Chlamydia di tipo selvatico ha fatto a pezzi il Golgi come al solito. Ma quando viene infettato da un insetto che trasporta un enzima mutante, il Golgi delle cellule umane è rimasto intatto, suggerendo che l'attività di ChlaDUB1 è necessaria per questo aspetto dell'infezione da Chlamydia.

Bastidas ipotizza anche che la capacità di ChlaDUB1 di rimuovere l'ubiquitina dalle proteine ​​dell'ospite protegga la Clamidia dalla risposta infiammatoria dell'ospite.

Prossimo, i ricercatori vogliono trovare un farmaco che interrompa specificamente la funzione di ChlaDUB1, rallentando così la capacità dei batteri di combattere gli attacchi del sistema immunitario dell'ospite. "Se sviluppiamo questi inibitori e sono abbastanza specifici, allora non dovremo usare antibiotici" o almeno usarne di meno, disse Bastida.

In un mondo in cui l'uso di antibiotici può portare alla resistenza agli antibiotici o alla distruzione del delicato microbioma della vagina e delle vie urinarie, dove Chlamydia preferisce risiedere, Bastidas afferma che una terapia più personalizzata potrebbe rivelarsi uno strumento migliore per combattere le infezioni.

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