Eén type Chlamydia-eiwit manipuleert menselijke cellen op twee verschillende manieren

Wanneer Chlamydia trachomatis, de bacterie die wereldwijd een van de meest voorkomende seksueel overdraagbare aandoeningen veroorzaakt, infecteert een menselijke cel, het kaapt delen van de host om beschermende lagen om zich heen te bouwen.

In dit geïmproviseerde fort, de bug groeit en reproduceert, barst uiteindelijk uit op zoek naar een nieuw doelwit en doodt de gastheercel. Terwijl wetenschappers al jaren weten dat Chlamydia zichzelf op deze manier beschermt, ze misten de mechanica tot nu toe.

Onderzoekers van Duke University en het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, VK, hebben aangetoond dat één Chlamydia-eiwit, bekend als ChlaDUB1, is in staat menselijke cellen op twee verschillende manieren te manipuleren, waarvan er ten minste één essentieel lijkt te zijn om binnen zijn gastheer te gedijen.

De bevindingen die deze week verschenen in Natuur Microbiologie zou de weg kunnen effenen voor de behandeling van chlamydia met minder antibiotica.

Structuurbiologen onder leiding van David Komander van het MRC Laboratory of Molecular Biology en Chlamydia-experts van Duke University werkten mee aan het onderzoek. aanvankelijk, Komander en postdoctoraal fellow Jonathan Pruneda, nu een assistent-professor aan de Oregon Health &Science University, nam contact op met hertog professor Raphael Valdivia, Vicedecaan Basiswetenschappen, om het ChlaDUB1-eiwit te bespreken, waaraan het team van Valdivia eerder had gewerkt.

ChlaDUB1 behoort tot een klasse van eiwitten die door Chlamydia worden gegenereerd om de functie van de gastheercel te verstoren. Komander, pruneda, en collega's ontdekten dat het eiwit een enzym is, een deubiquitinase, dat ubiquitine verwijdert, een klein eiwit dat menselijke cellen aan andere eiwitten hechten om ze te activeren of om aan te geven dat die eiwitten moeten worden verscheurd. Menselijke cellen gebruiken ubiquitine om signalen te verzenden, waarvan vele belangrijk zijn voor ontstekingsreacties op pathogenen zoals Chlamydia.

De groep van Komander heeft door verdere studie van de vorm van het ChlaDUB1-enzym vastgesteld dat het ook eiwitten kan wijzigen met acetylering om de alarmen die menselijke cellen opwekken te verstoren om infecties te bestrijden.

"In plaats van twee eiwitten te maken, een die de deubiquitinase-activiteit heeft en een aparte die acetyleringsactiviteit heeft, ze hebben dat gecombineerd tot hetzelfde eiwit, " zei co-auteur Robert Bastidas, een onderzoeksassistent-professor die deel uitmaakt van Valdivia's groep bij Duke.

Chlamydia is anders dan andere bacteriën omdat het niet alleen kan overleven buiten een menselijke cel, Bastidas uitgelegd. Hij zei dat het waarschijnlijk is dat de bug grote delen van zijn genoom heeft afgestoten om beter te kunnen overleven in gastheercellen. Hij veronderstelt dat de bacterie ruimte bespaart met dit gepureerde eiwit, het enige Chlamydia-eiwit waarvan is vastgesteld dat het deze twee functies heeft.

Hoewel het duidelijk was dat ChlaDUB1 tot beide functies in staat was, Bastidas en zijn collega's van Duke wilden weten wat het enzym aan het doen was in zijn gastheer tijdens de Chlamydia-infectie. De onderzoekers besmetten menselijke cellen met wildtype Chlamydia, evenals met mutante stammen die defecte kopieën van ChlaDUB1 herbergen.

Zodra Chlamydia zijn fort in de gastheercel heeft gebouwd, het breekt het Golgi-apparaat van de gastheercel en manoeuvreert de stukken om zichzelf heen. Het Golgi-apparaat is een cellulair compartiment dat doorgaans dicht bij de kern van de cel blijft en eiwitten wijzigt door suikers toe te voegen die dienen als bagagelabels die aangeven of de eiwitten naar het plasmamembraan of naar een ander cellulair compartiment moeten gaan. Het is niet duidelijk waarom de bacterie zich omringt met stukjes Golgi, misschien om de suikers en vetten te gebruiken voor zijn eigen groei, maar het is de enige bacterie waarvan bekend is dat hij dit doet.

In de infectieproeven van de wetenschappers, de wildtype Chlamydia hakte de Golgi zoals gewoonlijk in stukken. Maar wanneer geïnfecteerd met een insect dat een gemuteerd enzym draagt, het Golgi van de menselijke cellen bleef intact, wat suggereert dat de activiteit van ChlaDUB1 nodig is voor dit aspect van Chlamydia-infectie.

Bastidas veronderstelt ook dat het vermogen van ChlaDUB1 om ubiquitine uit gastheereiwitten te verwijderen Chlamydia beschermt tegen de ontstekingsreactie van de gastheer.

Volgende, de onderzoekers willen een medicijn vinden dat specifiek de functie van ChlaDUB1 verstoort, waardoor het vermogen van de bacteriën om aanvallen door het immuunsysteem van de gastheer af te weren, wordt vertraagd. "Als we deze remmers ontwikkelen en ze zijn specifiek genoeg, dan hoeven we geen antibiotica te gebruiken" of in ieder geval minder, zei Bastidas.

In een wereld waar antibioticagebruik kan leiden tot antibioticaresistentie of tot verstoring van het delicate microbioom van de vagina en de urinewegen, waar Chlamydia het liefst verblijft, Bastidas zegt dat een meer op maat gemaakte therapie een beter hulpmiddel zou kunnen zijn om infecties te bestrijden.

• Wetenschapper wint prijs voor onderzoek op het gebied van commensale microbiota
• Wetenschappers onderzoeken hoe breedspectrum antibioticatherapie de interactie van darmbacteriën beïnvloedt