Forskare identifierar riskfaktorer för fet leversjukdom

Forskare vid Massachusetts General Hospital har avslöjat ett oväntat samband mellan en obalans i elektroner i leverceller och många metaboliska problem som ökar risken för tillstånd som hjärt -kärlsjukdom och fettlever.

Deras fynd, publicerad i tidningen Natur , lysa upp det fenomen som kallas reduktiv stress och hur genetik och miljöfaktorer som kost påverkar denna framväxande sjukdomsriskfaktor.

Reduktiv stress uppstår när celler bygger upp ett överflöd av elektroner, som spelar en viktig roll för att producera energi.

"Maten vi äter tenderar att vara mycket rik på elektroner, "säger Vamsi Mootha, MD, vid Mass General's institution för molekylärbiologi, och seniorförfattare till Natur studie. "Men om det finns en obalans mellan utbud och efterfrågan på dessa elektroner-specifikt ett överflödigt utbud-du kan få reducerad stress. "

Att äta en fettrik kost och dricka alkohol kan orsaka reducerande stress i leverceller. Medan reduktiv stress har kopplats till vissa sällsynta genetiska störningar som kallas mitokondriella sjukdomar, dess roll i mer vanliga förhållanden har inte studerats väl.

Moothas kollega och huvudförfattare till studien, Massgeneral hepatolog Russell Goodman, MD, DPhil, övervakade ett team som administrerade ett genetiskt manipulerat enzym som kallas LbNOX till lever av laboratoriemöss som hade fått alkohol.

"Alkohol genererar massor av elektroner, och det orsakar mycket reduktiv stress, "säger Goodman. Ändå hindrade LbNOX möss från att utveckla reducerande stress." Studien visade att vi kan använda detta genetiska verktyg för att kontrollera reduktiv stress i levern, "säger han." Vi kan ge det och ta bort det. "

Teamet identifierade en metabolit i blodet som kallas alfa-hydroxibutyrat som steg när elektroner byggdes upp i leverceller.

Detta fascinerade utredarna, eftersom alfa-hydroxibutyratnivåer är associerade med insulinresistens, en riskfaktor för typ 2 -diabetes, och fetma.

Tidigare genetisk analys kopplade alfa-hydroxibutyratnivåer hos människor till en variant i en gen som kallas GCKR, som förekommer hos cirka 50 procent av människor och verkar påverka risken för många sjukdomar och ohälsosamma egenskaper, såsom fet leversjukdom och förhöjda nivåer av blodfetter som kallas triglycerider.

De visade att GCKR-mutationen i musleverceller var associerad med höga nivåer av alfa-hydroxibutyrat, koppla det till reducerande stress.

Viktigt, denna studie (som finansierades av Marriott Foundation) fann att behandling av reducerande stress med LbNOX sänkte nivåerna av triglycerider, som ökar risken för hjärt -kärlsjukdom, och förbättrade metaboliska faktorer, inklusive insulinresistens.

Mootha tror att alfa-hydroxibutyrat kan användas som en biomarkör för att testa för reduktiv stress och att LbNOX en dag kan fungera som behandling för sjukdomar som orsakas av metabolisk dysfunktion.

LbNOX ger en ny klass av studier vi kallar kausal metabolism. De tillåter oss, för första gången, att manipulera ämnesomsättningen i levande organismer och se vad konsekvenserna är. "

Vamsi Mootha, M.D., Seniorförfattare, Direktör, Institutionen för molekylärbiologi, Massachusetts General Hospital

• Studien sammanfattar nya bevis för användning av probiotika för specifika hälsotillstånd
• Nästan 50% av COVID-19-patienterna har förändrat känslan av smak