Forscher identifizieren Risikofaktoren für Fettleber

Forscher des Massachusetts General Hospital haben einen unerwarteten Zusammenhang zwischen einem Ungleichgewicht der Elektronen in Leberzellen und vielen Stoffwechselproblemen entdeckt, die das Risiko für Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Fettlebererkrankungen erhöhen.

Ihre Erkenntnisse, in der Zeitschrift veröffentlicht Natur , beleuchten das als reduktive Stress bekannte Phänomen und wie Genetik und Umweltfaktoren wie die Ernährung diesen Risikofaktor für neu auftretende Krankheiten beeinflussen.

Reduktiver Stress tritt auf, wenn Zellen einen Überschuss an Elektronen aufbauen, die eine wesentliche Rolle bei der Energieerzeugung spielen.

"Die Nahrung, die wir essen, ist in der Regel sehr reich an Elektronen, " sagt Vamsi Mootha, MD, der Abteilung für Molekularbiologie von Mass General, und leitender Autor der Natur lernen. „Aber wenn es ein Ungleichgewicht zwischen Angebot und Nachfrage nach diesen Elektronen gibt – insbesondere, ein Überangebot – Sie können reduzierenden Stress bekommen."

Eine fettreiche Ernährung und Alkoholkonsum können zu reduzierendem Stress in den Leberzellen führen. Während reduktiver Stress mit bestimmten seltenen genetischen Störungen in Verbindung gebracht wurde, die als mitochondriale Erkrankungen bekannt sind, seine Rolle bei häufigeren Erkrankungen wurde nicht gut untersucht.

Moothas Kollege und Hauptautor der Studie, Massengeneralhepatologe Russell Goodman, MD, DPhil, beaufsichtigte ein Team, das ein gentechnisch verändertes Enzym namens LbNOX in die Leber von Labormäusen verabreichte, denen Alkohol verabreicht worden war.

"Alkohol erzeugt eine Tonne Elektronen, und das verursacht viel reduktiven Stress, " sagt Goodman. LbNOX verhinderte jedoch, dass die Mäuse reduktiven Stress entwickelten. "Die Studie zeigte, dass wir dieses genetische Werkzeug verwenden können, um reduktiven Stress in der Leber zu kontrollieren. " sagt er. "Wir können es geben und wegnehmen."

Das Team identifizierte einen Metaboliten im Blut namens Alpha-Hydroxybutyrat, der aufstieg, wenn sich Elektronen in Leberzellen aufbauten.

Das faszinierte die Ermittler, da Alpha-Hydroxybutyrat-Spiegel mit Insulinresistenz verbunden sind, ein Risikofaktor für Typ-2-Diabetes, und Fettleibigkeit.

Frühere genetische Analysen verbanden den Alpha-Hydroxybutyrat-Spiegel beim Menschen mit einer Variante in einem Gen namens GCKR, die bei etwa 50 Prozent der Menschen auftritt und das Risiko für viele Krankheiten und ungesunde Merkmale zu beeinflussen scheint, B. Fettleber und erhöhte Blutfettwerte, sogenannte Triglyceride.

Sie zeigten, dass die GCKR-Mutation in Leberzellen der Maus mit hohen Alpha-Hydroxybutyrat-Spiegeln verbunden war. in Verbindung mit reduzierendem Stress.

Wichtig, Diese Studie (die von der Marriott Foundation finanziert wurde) ergab, dass die Behandlung von reduktivem Stress mit LbNOX den Triglyceridspiegel senkt, die das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen, und verbesserte Stoffwechselfaktoren, einschließlich Insulinresistenz.

Mootha glaubt, dass Alpha-Hydroxybutyrat als Biomarker zum Testen auf reduzierenden Stress verwendet werden könnte und dass LbNOX eines Tages zur Behandlung von Krankheiten dienen könnte, die durch Stoffwechselstörungen verursacht werden.

LbNOX ermöglicht eine neue Klasse von Studien, die wir „kausalen Stoffwechsel“ nennen. Sie erlauben uns, zum ersten Mal, den Stoffwechsel in lebenden Organismen zu manipulieren und die Konsequenzen zu sehen."

Vamsi Mootha, M. D., Leitender Autor, Direktor, Institut für Molekularbiologie, Allgemeines Krankenhaus von Massachusetts

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