Forskning visar hur kolansyra förlänger livslängden hos C. elegans

Baylor College of Medicine -forskaren Meng Wang hade redan visat att bakterier som bildar en metabolit som kallas kolansyra (CA) kan förlänga maskens livslängd med så mycket som 50%, men hennes samarbete med Rice University syntetiska biolog Jeffrey Tabor ger verktyg för att svara på den större frågan om hur metaboliten ger längre liv.

I en studie publicerad i eLife , Wang, Tabor och kollegor visade att de kunde använda olika ljusfärger för att slå på och stänga av tarmbakteriegener medan bakterierna var i maskens tarmar. Arbetet möjliggjordes av ett optogenetiskt styrsystem som Tabor har utvecklat i mer än ett decennium.

Mengs grupp upptäckte att CA -föreningen kunde förlänga livslängden men de kunde inte säga säkert om detta var en dietingrediens som smältes i magen eller en metabolit som producerades av bakterier i tarmarna. Vi kunde begränsa produktionen av CA till tarmen och visa att det hade en fördelaktig effekt på celler i tarmarna. "

Tabor, Docent i bioingenjör och biovetenskap, Rice University

För experimenten, Tabor's lab konstruerade stammar av E. coli för att göra CA när de utsätts för grönt, men inte röd, ljus. För att säkerställa att bakterierna fungerar som de ska, laget lade till gener för att göra olika färger av fluorescerande proteiner som skulle dyka upp starkt under ett mikroskop. En färg var alltid närvarande, för att göra det enkelt att se var bakterierna fanns i maskarna, och en andra färg gjordes först när bakterierna producerade CA.

I samarbete med Wang lab, Tabor laboratorium höll bakterierna under ett rött ljus och matade dem till maskar, en art som kallas Caenorhabditis elegans (C. elegans) som ofta används inom biovetenskap. Forskare spårade bakteriernas framsteg genom matsmältningskanalen och slog på grönt ljus när de tog sig till tarmarna.

"När det utsätts för grönt ljus, maskar som bär denna E. coli -stam levde också längre. Ju starkare ljus, ju längre livslängd, "sa Wang, Robert C. Fyfe Endowed Chair on Aging, en professor i molekylär och mänsklig genetik vid Huffington Center on Aging at Baylor och en Howard Hughes Medical Institute -utredare.

I cellerna av C. elegans och andra högre ordningsliv, från människor till jäst, specialiserade organeller som kallas mitokondrier levererar det mesta av energin. Tusentals mitokondrier arbetar dygnet runt i varje cell och upprätthåller en dynamisk balans mellan fission och fusion, men de blir mindre effektiva med tiden. När människor och andra organismer åldras, mitokondriernas dysfunktion leder till funktionell nedgång i deras celler.

I tidigare experiment med C. elegans, Wang och kollegor visade att CA kan reglera balansen mellan mitokondriell fission och fusion i både tarm- och muskelceller för att främja livslängd. Maskarna lever vanligtvis cirka tre veckor, men Wangs laboratorium har visat att CA kan förlänga sina liv till 4,5 veckor - 50% längre än vanligt.

Tabor sa att detta väcker många frågor. Till exempel, om CA produceras i tarmen, gynnar tarmcellerna först? Är den fördelaktiga effekten av CA relaterad till dess nivå? Och viktigast av allt, sprider sig de mitokondriella fördelarna över hela kroppen från tarmarna?

I eLife studie, forskarna fann att CA -produktion i tarmen direkt förbättrade mitokondriell funktion i tarmceller på kort tid. De hittade inte bevis för sådana direkta, kortsiktiga mitokondriella fördelar i maskarnas muskelceller. Således, den livslängdsfrämjande effekten av CA börjar från tarmen och sprider sig sedan till andra vävnader över tiden.

"Med vår teknik, vi kan använda ljus för att slå på CA -produktion och se effekten färdas genom masken, "Sa Tabor.

Han sa att den optogenetiska teknikens precision kan tillåta forskare att ställa grundläggande frågor om tarmmetabolism.

"Om du kan styra tidpunkten och platsen för metabolitproduktion med precision, du kan tänka på experimentella mönster som visar orsak och verkan, " han sa.

Att visa att tarmbakterier direkt påverkar hälsa eller sjukdom skulle vara en stor prestation.

"Vi vet att tarmbakterier påverkar många processer i våra kroppar, "Tabor sa." De har kopplats till fetma, diabetes, ångest, cancer, autoimmuna sjukdomar, hjärtsjukdom och njursjukdom. Det har skett en explosion av studier som mäter vilka bakterier du har när du har denna sjukdom eller den sjukdomen, och det visar alla slags korrelationer. "

Men det är en stor skillnad mellan att visa korrelation och kausalitet, Sa Tabor.

"Målet, det du verkligen vill, är tarmbakterier du kan äta som förbättrar hälsan eller behandlar sjukdomar, " han sa.

Men det är svårt för forskare att bevisa att molekyler som produceras av tarmbakterier orsakar sjukdom eller hälsa. Det beror delvis på att tarmen är svåråtkomlig experimentellt, och det är särskilt svårt att designa experiment som visar vad som händer på specifika platser inne i tarmen.

"Tarmarna är svåra att komma åt, särskilt hos stora däggdjur, "Sa Tabor." Våra tarmar är 28 fot långa, och de är väldigt heterogena. PH ändras genomgående och bakterierna förändras ganska dramatiskt under vägen. Så gör vävnaderna och vad de gör, som molekylerna de utsöndrar.

"För att svara på frågor om hur tarmbakterier påverkar vår hälsa, du måste kunna slå på gener på specifika platser och vid särskilda tillfällen, som när ett djur är ungt eller när ett djur vaknar på morgonen, "sa han." Du behöver den nivån av kontroll för att studera vägar på sin egen gräsplan, var de händer och hur de händer. "

Eftersom det använder ljus för att utlösa gener, optogenetik erbjuder den nivån av kontroll, Sa Tabor.

"Till denna punkt, ljus är egentligen den enda signalen som har tillräckligt med precision för att slå på bakteriegener i tunntarmen i tjocktarmen, till exempel, eller under dagen men inte på natten, " han sa.

Tabor sa att han och Wang har diskuterat många sätt de kan använda optogenetik för att studera åldrande.

"Hon har hittat två dussin bakteriegener som kan förlänga livslängden hos C. elegans, och vi vet inte hur de flesta fungerar, "Sa Tabor." Kolansyragenerna är verkligen spännande, men det finns många fler som vi skulle vilja tända med ljus i masken för att ta reda på hur de fungerar. Vi kan använda den exakta tekniken som vi publicerade i detta dokument för att utforska de nya generna också. Och andra människor som studerar mikrobiomet kan också använda det. Det är ett kraftfullt verktyg för att undersöka hur bakterier gynnar vår hälsa. "

• Fas 2/3 COVID-19-studie utvärderar säkerheten,
• Nanoplast påverkar sammansättningen och mångfalden av humant tarmmikrobiom