Forskning viser, hvordan colansyre forlænger levetiden hos C. elegans

Baylor College of Medicine -forsker Meng Wang havde allerede vist, at bakterier, der danner en metabolit kaldet colansyre (CA), kunne forlænge levetiden for orme i hendes laboratorium med så meget som 50%, men hendes samarbejde med Rice University syntetiske biolog Jeffrey Tabor giver værktøjer til at besvare det større spørgsmål om, hvordan metabolitten giver længere levetid.

I en undersøgelse offentliggjort i eLife , Wang, Tabor og kolleger viste, at de kunne bruge forskellige lysfarver til at tænde og slukke tarmbakteriegener, mens bakterierne var i ormenes tarm. Arbejdet blev muliggjort af et optogenetisk kontrolsystem, Tabor har udviklet i mere end et årti.

Mengs gruppe opdagede, at CA -forbindelsen kunne forlænge levetiden, men de kunne ikke med sikkerhed sige, om dette var en diætingrediens, der blev fordøjet i maven eller en metabolit, der blev produceret af bakterier i tarmene. Vi var i stand til at begrænse produktionen af ​​CA til tarmen og vise, at det havde en gavnlig effekt på celler i tarmene. "

Tabor, Lektor i bioingeniør og biovidenskab, Rice University

Til forsøgene, Tabor's lab konstruerede stammer af E. coli for at gøre CA, når de udsættes for grønt, men ikke rød, lys. For at sikre, at bakterierne fungerede korrekt, teamet tilføjede gener til at lave forskellige farver af fluorescerende proteiner, der ville vise sig lyst under et mikroskop. En farve var altid til stede, for at gøre det let at se, hvor bakterierne befandt sig inde i ormene, og en anden farve blev først lavet, da bakterierne producerede CA.

I samarbejde med Wang lab, Tabor's laboratorium holdt bakterierne under et rødt lys og fodrede dem med orme, en art kaldet Caenorhabditis elegans (C. elegans), der almindeligvis bruges inden for biovidenskab. Forskere sporede bakteriernes fremskridt gennem fordøjelseskanalen og tændte grønt lys, da de nåede tarmene.

"Når det udsættes for grønt lys, orme, der bærer denne E. coli -stamme, levede også længere. Jo stærkere lys, jo længere levetid, "sagde Wang, Robert C. Fyfe udstyret stol om aldring, en professor i molekylær og menneskelig genetik ved Huffington Center on Aging at Baylor og en Howard Hughes Medical Institute -efterforsker.

I cellerne fra C. elegans og andre liv i højere orden, fra mennesker til gær, specialiserede organeller kaldet mitokondrier leverer det meste af energien. Tusinder af mitokondrier arbejder døgnet rundt i hver celle og opretholder en dynamisk balance mellem fission og fusion, men de bliver mindre effektive med tiden. Når mennesker og andre organismer ældes, dysfunktionen i mitokondrier fører til funktionelt fald i deres celler.

I tidligere forsøg med C. elegans, Wang og kolleger viste, at CA kan regulere balancen mellem mitokondriel fission og fusion i både tarm- og muskelceller for at fremme levetid. Ormene lever typisk omkring tre uger, men Wangs laboratorium har vist, at CA kan forlænge deres liv til 4,5 uger - 50% længere end normalt.

Tabor sagde, at dette rejser en lang række spørgsmål. For eksempel, hvis CA produceres i tarmen, gavner tarmceller først? Er den gavnlige effekt af CA relateret til dens niveau? Og vigtigst af alt, spredes de mitokondrielle fordele i hele kroppen fra tarmene?

I eLife undersøgelse, forskerne fandt ud af, at CA -produktionen i tarmen direkte forbedrede mitokondriefunktionen i tarmceller på kort tid. De fandt ikke bevis for sådanne direkte, kortsigtede mitokondrielle fordele i ormens muskelceller. Dermed, den levetidsfremmende effekt af CA starter fra tarmen og spreder sig derefter til andre væv over tid.

"Med vores teknologi, vi kan bruge lys til at tænde CA -produktion og se effekten rejse gennem ormen, "Sagde Tabor.

Han sagde, at den optogenetiske teknologis præcision kunne give forskere mulighed for at stille grundlæggende spørgsmål om tarmmetabolisme.

"Hvis du kan styre timingen og placeringen af ​​metabolitproduktionen med præcision, du kan tænke på eksperimentelle designs, der viser årsag og virkning, " han sagde.

Det ville være en stor præstation at vise, at tarmbakterier direkte påvirker sundhed eller sygdom.

"Vi ved, at tarmbakterier påvirker mange processer i vores kroppe, "Sagde Tabor." De har været forbundet med fedme, diabetes, angst, kræft, autoimmune sygdomme, hjertesygdom og nyresygdom. Der har været en eksplosion af undersøgelser, der måler, hvilke bakterier du har, når du har denne sygdom eller den sygdom, og det viser alle former for sammenhænge. "

Men der er en stor forskel mellem at vise sammenhæng og kausalitet, Sagde Tabor.

"Målet, det du virkelig vil, er tarmbakterier, du kan spise, der vil forbedre sundheden eller behandle sygdomme, " han sagde.

Men det er svært for forskere at bevise, at molekyler produceret af tarmbakterier forårsager sygdom eller sundhed. Det er dels fordi tarmen er vanskelig at få adgang til eksperimentelt, og det er især svært at designe eksperimenter, der viser, hvad der sker på bestemte steder inde i tarmen.

"Tarmene er et svært sted at få adgang til, især hos store pattedyr, "Sagde Tabor." Vores tarm er 28 fod lange, og de er meget heterogene. PH ændres hele vejen igennem, og bakterierne ændrer sig ganske dramatisk undervejs. Så gør vævene og hvad de laver, ligesom de molekyler, de udskiller.

"For at besvare spørgsmål om, hvordan tarmbakterier påvirker vores helbred, du skal være i stand til at tænde gener på bestemte steder og på bestemte tidspunkter, som når et dyr er ungt eller når et dyr vågner om morgenen, "sagde han." Du har brug for det niveau af kontrol for at studere veje på deres eget græs, hvor de sker, og hvordan de sker. "

Fordi det bruger lys til at udløse gener, optogenetik tilbyder dette niveau af kontrol, Sagde Tabor.

"Til dette punkt, lys er virkelig det eneste signal, der har nok præcision til at tænde bakteriegener i tyndtarmene mod tyktarmen, for eksempel, eller i løbet af dagen, men ikke om natten, " han sagde.

Tabor sagde, at han og Wang har diskuteret mange måder, de kan bruge optogenetik til at studere aldring.

"Hun har fundet to dusin bakteriegener, der kan forlænge levetiden i C. elegans, og vi ved ikke, hvordan de fleste fungerer, "Sagde Tabor." Syrenes gener er virkelig spændende, men der er mange flere, som vi gerne vil tænde med lys i ormen for at finde ud af, hvordan de fungerer. Vi kan også bruge den nøjagtige teknik, som vi offentliggjorde i dette papir, til at udforske de nye gener. Og andre mennesker, der studerer mikrobiomet, kan også bruge det. Det er et kraftfuldt værktøj til at undersøge, hvordan bakterier gavner vores helbred. "

• Fase 2/3 COVID-19 undersøgelse evaluerer sikkerhed,
• Nanoplast påvirker sammensætning og mangfoldighed af humant tarmmikrobiom