Onderzoek toont aan hoe colaanzuur de levensduur verlengt in C. elegans

De groep van Meng ontdekte dat de CA-verbinding de levensduur kon verlengen, maar ze konden niet met zekerheid zeggen of dit een voedingsingrediënt was dat in de maag werd verteerd of een metaboliet die werd geproduceerd door bacteriën in de darmen. We waren in staat om de productie van CA tot de darmen te beperken en aan te tonen dat het een gunstig effect had op cellen in de darmen."

Tabor, Universitair hoofddocent Bio-engineering en Biowetenschappen, Rijst Universiteit

Voor de experimenten, Tabor's lab ontwikkelde stammen van E. coli om CA te maken bij blootstelling aan groen, maar niet rood licht. Om ervoor te zorgen dat de bacteriën goed werken, het team voegde genen toe om verschillende kleuren fluorescerende eiwitten te maken die onder een microscoop helder zouden verschijnen. Eén kleur was altijd aanwezig, om het gemakkelijk te maken om te zien waar de bacteriën zich in de wormen bevonden, en een tweede kleur werd pas gemaakt toen de bacteriën CA produceerden.

In samenwerking met het Wang-lab, Tabors lab hield de bacteriën onder een rood licht en voerde ze aan wormen, een soort genaamd Caenorhabditis elegans (C. elegans) die veel wordt gebruikt in de biowetenschappen. Onderzoekers volgden de voortgang van de bacteriën door het spijsverteringskanaal en schakelden het groene licht in toen ze de darmen bereikten.

"Bij blootstelling aan groen licht, wormen die deze E. coli-stam droegen, leefden ook langer. Hoe sterker het licht, hoe langer de levensduur, " zei Wang, de Robert C. Fyfe bijzonder leerstoel over veroudering, een professor in moleculaire en menselijke genetica aan het Huffington Center on Aging in Baylor en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute.

In de cellen van C. elegans en ander leven van hogere orde, van mens tot gist, gespecialiseerde organellen, mitochondriën genaamd, leveren het grootste deel van de energie. Duizenden mitochondriën werken de klok rond in elke cel en handhaven een dynamisch evenwicht tussen splitsing en fusie, maar ze worden na verloop van tijd minder efficiënt. Naarmate mensen en andere organismen ouder worden, de disfunctie van mitochondriën leidt tot functionele achteruitgang in hun cellen.

In eerdere experimenten met C. elegans, Wang en collega's toonden aan dat CA de balans tussen mitochondriale splitsing en fusie in zowel darm- als spiercellen kan reguleren om de levensduur te bevorderen. De wormen leven meestal ongeveer drie weken, maar Wang's lab heeft aangetoond dat CA hun leven kan verlengen tot 4,5 weken -- 50% langer dan normaal.

Tabor zei dat dit een groot aantal vragen oproept. Bijvoorbeeld, als CA in de darm wordt geproduceerd, profiteren darmcellen als eerste? Is het gunstige effect van CA gerelateerd aan het niveau? En het belangrijkste, verspreiden de mitochondriale voordelen zich door het lichaam vanuit de darmen?

In de eLife studie, de onderzoekers ontdekten dat de CA-productie in de darm de mitochondriale functie in darmcellen in korte tijd direct verbeterde. Ze vonden geen bewijs van zulke directe, mitochondriale voordelen op korte termijn in de spiercellen van de wormen. Dus, het levensduurbevorderende effect van CA begint vanuit de darm en verspreidt zich vervolgens in de loop van de tijd naar andere weefsels.

"Met onze technologie we kunnen licht gebruiken om CA-productie aan te zetten en kijken hoe het effect door de worm reist, ' zei Tabor.

Hij zei dat de precisie van de optogenetische technologie onderzoekers in staat zou kunnen stellen fundamentele vragen te stellen over het darmmetabolisme.

"Als je de timing en locatie van de productie van metabolieten nauwkeurig kunt controleren, je kunt denken aan experimentele ontwerpen die oorzaak en gevolg laten zien, " hij zei.

Het zou een grote prestatie zijn om aan te tonen dat darmbacteriën een directe invloed hebben op gezondheid of ziekte.

"We weten dat darmbacteriën veel processen in ons lichaam beïnvloeden, " zei Tabor. "Ze zijn in verband gebracht met obesitas, suikerziekte, ongerustheid, kankers, auto-immuunziekten, hartziekte en nierziekte. Er is een explosie van onderzoeken geweest die meten welke bacteriën je hebt als je deze ziekte of die ziekte hebt, en het vertoont allerlei correlaties."

Maar er is een groot verschil tussen het aantonen van correlatie en causaliteit, zei Tabor.

"Het doel, wat je echt wilt, zijn darmbacteriën die u kunt eten en die de gezondheid verbeteren of ziekten behandelen, " hij zei.

Maar het is moeilijk voor onderzoekers om te bewijzen dat moleculen geproduceerd door darmbacteriën ziekte of gezondheid veroorzaken. Dat komt deels omdat de darm experimenteel moeilijk toegankelijk is, en het is vooral moeilijk om experimenten te ontwerpen die laten zien wat er op specifieke locaties in de darm gebeurt.

"De darm is moeilijk toegankelijk, vooral bij grote zoogdieren, " zei Tabor. "Onze darmen zijn 28 voet lang, en ze zijn erg heterogeen. De pH verandert overal en de bacteriën veranderen gaandeweg behoorlijk dramatisch. Dus doen de weefsels en wat ze doen, zoals de moleculen die ze afscheiden.

"Om vragen te beantwoorden over hoe darmbacteriën onze gezondheid beïnvloeden, je moet genen kunnen aanzetten op specifieke plaatsen en op bepaalde tijden, zoals wanneer een dier jong is of wanneer een dier 's morgens wakker wordt, zei hij. "Je hebt dat niveau van controle nodig om paden op hun eigen terrein te bestuderen, waar ze gebeuren en hoe ze gebeuren."

Omdat het licht gebruikt om genen te activeren, optogenetics biedt dat niveau van controle, zei Tabor.

"Tot nu toe, licht is eigenlijk het enige signaal dat voldoende nauwkeurig is om bacteriële genen in de dunne versus de dikke darm aan te zetten, bijvoorbeeld, of overdag maar niet 's nachts, " hij zei.

Tabor zei dat hij en Wang vele manieren hebben besproken waarop ze optogenetica kunnen gebruiken om veroudering te bestuderen.

"Ze heeft twee dozijn bacteriële genen gevonden die de levensduur kunnen verlengen in C. elegans, en we weten niet hoe de meeste werken, Tabor zei. "De colanzuurgenen zijn echt intrigerend, maar er zijn er nog veel meer die we willen aansteken met licht in de worm om erachter te komen hoe ze werken. We kunnen de exacte techniek gebruiken die we in dit artikel hebben gepubliceerd om die nieuwe genen ook te onderzoeken. En andere mensen die het microbioom bestuderen, kunnen het ook gebruiken. Het is een krachtig hulpmiddel om te onderzoeken hoe bacteriën onze gezondheid ten goede komen."

• Fase 2/3 COVID-19-studie evalueert veiligheid,
• Nanoplastics beïnvloeden de samenstelling en diversiteit van het menselijke darmmicrobioom