Forskning viser hvordan kolansyre forlenger levetiden hos C. elegans

Baylor College of Medicine -forsker Meng Wang hadde allerede vist at bakterier som lager en metabolitt som kalles kolansyre (CA) kan forlenge levetiden til ormer i laboratoriet hennes med så mye som 50%, men hennes samarbeid med Rice University syntetiske biolog Jeffrey Tabor gir verktøy for å svare på det større spørsmålet om hvordan metabolitten gir lengre liv.

I en studie publisert i eLife , Wang, Tabor og kolleger viste at de kunne bruke forskjellige lysfarger for å slå tarmbakteriegener på og av mens bakteriene var i tarmen til ormer. Arbeidet ble gjort mulig av et optogenetisk kontrollsystem Tabor har utviklet i mer enn et tiår.

Mengs gruppe oppdaget at CA -forbindelsen kunne forlenge levetiden, men de kunne ikke si sikkert om dette var en diettingrediens som ble fordøyd i magen eller en metabolitt som ble produsert av bakterier i tarmene. Vi klarte å begrense produksjonen av CA til tarmen og vise at det hadde en gunstig effekt på celler i tarmene. "

Tabor, Førsteamanuensis i bioingeniør og biovitenskap, Rice University

For forsøkene, Tabor's lab konstruerte stammer av E. coli for å lage CA når de ble utsatt for grønt, men ikke rødt, lys. For å sikre at bakteriene fungerer som de skal, teamet la til gener for å lage forskjellige farger av fluorescerende proteiner som ville dukke opp sterkt under et mikroskop. En farge var alltid tilstede, for å gjøre det enkelt å se hvor bakteriene befant seg inne i ormene, og en annen farge ble laget bare da bakteriene produserte CA.

I samarbeid med Wang -laboratoriet, Tabor laboratorium holdt bakteriene under et rødt lys og matet dem til ormer, en art som heter Caenorhabditis elegans (C. elegans) som ofte brukes i biovitenskap. Forskere fulgte bakterienes fremgang gjennom fordøyelseskanalen og slått på grønt lys når de kom seg til tarmene.

"Når det utsettes for grønt lys, ormer som bærer denne E. coli -stammen levde også lenger. Jo sterkere lys, jo lengre levetid, "sa Wang, Robert C. Fyfe Endowed Chair on Aging, professor i molekylær og menneskelig genetikk ved Huffington Center on Aging at Baylor og en Howard Hughes Medical Institute -etterforsker.

I cellene til C. elegans og andre liv av høyere orden, fra mennesker til gjær, spesialiserte organeller kalt mitokondrier leverer det meste av energien. Tusenvis av mitokondrier jobber døgnet rundt i hver celle og opprettholder en dynamisk balanse mellom fisjon og fusjon, men de blir mindre effektive over tid. Når mennesker og andre organismer eldes, dysfunksjonen til mitokondrier fører til funksjonell nedgang i cellene.

I tidligere eksperimenter med C. elegans, Wang og kolleger viste at CA kan regulere balansen mellom mitokondriell fisjon og fusjon i både tarm- og muskelceller for å fremme levetid. Ormene lever vanligvis omtrent tre uker, men Wangs laboratorium har vist at CA kan forlenge livet til 4,5 uker - 50% lengre enn vanlig.

Tabor sa at dette reiser en rekke spørsmål. For eksempel, hvis CA produseres i tarmen, tjener tarmceller først? Er den gunstige effekten av CA relatert til nivået? Og det viktigste, spres mitokondrielle fordeler gjennom tarmene i hele kroppen?

I eLife studere, forskerne fant at CA -produksjon i tarmen direkte forbedret mitokondriell funksjon i tarmceller på kort tid. De fant ikke bevis for slike direkte, kortsiktige mitokondrielle fordeler i ormenes muskelceller. Og dermed, den levetidsfremmende effekten av CA starter fra tarmen og sprer seg deretter til andre vev over tid.

"Med vår teknologi, vi kan bruke lys til å slå på CA -produksjon og se effekten bevege seg gjennom ormen, "Sa Tabor.

Han sa at presisjonen i den optogenetiske teknologien kan tillate forskere å stille grunnleggende spørsmål om tarmmetabolismen.

"Hvis du kan kontrollere tidspunktet og plasseringen av metabolittproduksjonen med presisjon, du kan tenke på eksperimentelle design som viser årsak og virkning, " han sa.

Å vise at tarmbakterier direkte påvirker helse eller sykdom ville være en stor prestasjon.

"Vi vet at tarmbakterier påvirker mange prosesser i kroppene våre, "Tabor sa." De har blitt knyttet til fedme, diabetes, angst, kreft, autoimmune sykdommer, hjertesykdom og nyresykdom. Det har vært en eksplosjon av studier som måler hvilke bakterier du har når du har denne sykdommen eller sykdommen, og det viser alle slags sammenhenger. "

Men det er en stor forskjell mellom å vise korrelasjon og årsakssammenheng, Sa Tabor.

"Målet, tingen du virkelig vil, er tarmbakterier du kan spise som vil forbedre helsen eller behandle sykdom, " han sa.

Men det er vanskelig for forskere å bevise at molekyler produsert av tarmbakterier forårsaker sykdom eller helse. Det er delvis fordi tarmen er vanskelig å få tilgang til eksperimentelt, og det er spesielt vanskelig å designe eksperimenter som viser hva som skjer på bestemte steder inne i tarmen.

"Tarmene er et vanskelig sted å få tilgang til, spesielt hos store pattedyr, "Sa Tabor." Tarmene våre er 28 fot lange, og de er veldig heterogene. PH endres gjennomgående og bakteriene endres ganske dramatisk underveis. Så gjør vevene og det de gjør, som molekylene de skiller ut.

"For å svare på spørsmål om hvordan tarmbakterier påvirker helsen vår, du må kunne slå på gener på bestemte steder og til bestemte tider, som når et dyr er ungt eller når et dyr våkner om morgenen, "sa han." Du trenger det nivået av kontroll for å studere veier på sitt eget gress, hvor de skjer og hvordan de skjer. "

Fordi det bruker lys for å utløse gener, optogenetikk tilbyr det nivået av kontroll, Sa Tabor.

"Til dette punktet, lys er egentlig det eneste signalet som har nok presisjon til å slå på bakteriegener i tynne versus tykktarmen, for eksempel, eller om dagen, men ikke om natten, " han sa.

Tabor sa at han og Wang har diskutert mange måter de kan bruke optogenetikk for å studere aldring.

"Hun har funnet to dusin bakteriegener som kan forlenge levetiden hos C. elegans, og vi vet ikke hvordan de fleste fungerer, "Tabor sa." Kolansyregenene er virkelig spennende, men det er mange flere som vi gjerne vil slå på med lys i ormen for å finne ut hvordan de fungerer. Vi kan bruke den nøyaktige teknikken som vi publiserte i denne artikkelen for å utforske de nye genene også. Og andre mennesker som studerer mikrobiomet kan også bruke det. Det er et kraftig verktøy for å undersøke hvordan bakterier gagner helsen vår. "

• Fase 2/3 COVID-19-studie evaluerer sikkerhet,
• Nanoplast påvirker sammensetningen og mangfoldet av humant tarmmikrobiom