Plos ONE: Mdm2 SNP309 rs2279744 polimorfizma in želodca Rak tveganja: Meta-Analysis

Povzetek

Ozadje

Mdm2 je velik negativni regulator p53, in polimorfizma posameznih nukleotidov (SNP) v Mdm2
promotor regija SNP309 je bilo dokazano, da je povezana s povečanim Mdm2
izražanja in bistveno nižji starosti nastopa več tumorjev, vključno z rakom želodca. Številne študije so bili objavljeni oceniti povezavo med SNP309 in tveganje za nastanek raka želodca. Vendar pa so rezultati še vedno nasprotujoči namesto prepričljivi.

Cilj

Cilj te raziskave je bil ugotoviti povezavo med Mdm2
SNP309 polimorfizem in tveganja želodca.

Metode

smo izvedli meta-analizo, da razišče ta odnos. razmerja obetov (OR) in 95% intervali zaupanja (CIS) so bili uporabljeni za oceno trdnosti združenja. Združena oddaljene regije so bile izvedene kodominantni model, prevladujočega modela in recesivno modela oz.

Rezultati

Opredeljenih je bilo pet objavljene študije primerov in kontrol, vključno z 1.621 želodca primerov raka in 2.639 kontrol. Ugotovili smo, da je Mdm2
SNP309 polimorfizem je bila povezana z občutno povečano tveganje, tveganje za nastanek raka želodca, ko so bile vse študije združili v meta-analize (GG primerjavi TT, OR = 1,54, 95% CI = 1.04-2.29 in GG v primerjavi z GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30-1,72). Poleg tega, Egger je preizkus ni pokazal nobenega dokaza objave pristranskosti ( P
= 0,799 za GG primerjavi TT).

Zaključek

Naši rezultati kažejo, da je Mdm2
SNP309 polimorfizem lahko nizko penetrantna dejavnik tveganja za razvoj raka želodca

Navedba. Ma Y, Bian J, Cao H (2013) Mdm2
SNP309 rs2279744 polimorfizma in želodčni rak tveganja: Meta-analiza. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10,1371 /journal.pone.0056918

Urednik: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japonska

Prejeto: November 14, 2012; Sprejeto: 15. januar 2013; Objavljeno: 25 februar 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Avtorji nimajo sredstev ali podpore poročilu

nasprotujočimi si interesi.. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je četrti najpogosteje diagnosticiran rak in drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu [1]. Kot drugih kompleksnih bolezni, rak želodca je kompleksna lastnost obeh genetskih in okoljskih dejavnikov [2] je povzročil. Številne epidemiološke študije so potrdili učinke nizke porabe svežega sadja in zelenjave, veliko porabo slano hrano, kajenje in Helicobacter pylori
( H. Pylori
) okužbe na razvoj raka želodca [3]. Poleg zgoraj navedenih zunanjih dejavnikov, genetski polimorfizmi v procesih rakotvorna razstrupljanje, antioksidant za zaščito, popravljanja DNA in celične proliferacije so ključnega pomena za razvoj raka želodca tudi [4], [5]. zaviralnih p53 je glavni mediator mnogih celičnih funkcij, vključno celični cikel, apoptoza, ki zavirajo angiogenezo in celično staranje [6]. Somatske mutacije, ki inaktivirajo gen p53 so našli v vsaj polovici vseh človeških solidnih tumorjev, ki poudarja ključno vlogo proteina p53 v rakotvornost [7]. Mdm2 je ključni negativni regulator p53 skozi več mehanizmov. Mdm2 direktno veže na p53, ki izhajajo iz inhibicije aktivnosti p53 transaktivacije [8]. Mdm2 deluje tudi kot ubikvitin beljakovin ligaze in kontrol p53, ki bi jo tako ciljanje za razgradnjo proteasomal [9]

A polimorfizma posameznih nukleotidov v Mdm2
promotorja, SNP309 T >. G (rs2279744), je bilo ugotovljeno [10], in dokazali, da povzroči prekomerno Mdm2
RNA in beljakovin. Poleg tega je bilo dokazano, da je povečana stopnja Mdm2
bila posredovana s in je odvisna od prepis faktorja servisnim paketom SP1. Zanimivo je, da pomnoževanje sam Mdm2
lahko poveča tumorigeneze [11], kar povečuje možnost, da lahko alel G SNP309 predstavljajo raka predisponirajoči alel v lastnem imenu.

Pred kratkim je število študije so poročali vlogo Mdm2
SNP309 polimorfizem v tveganje za nastanek raka želodca, vendar rezultati ne kažejo, delno zaradi možnega majhen učinek polimorfizma na raka želodca in relativne majhnosti v vsaki od objavljenih študij . Zato smo izvedli meta-analizo vseh ustreznih študij primerov in kontrol za oceno celotnega želodca tveganje za raka za Mdm2
SNP309 polimorfizem kot tudi količinsko heterogenost med študijami in morebitno pristranskost.

materiali in metode

Identifikacija in upravičenost ustreznih študij

iskali smo elektronsko literaturo PubMed in Embase za vse ustrezne člene (zadnja posodobitev iskanje bil 10. avgust 2012, z iskanjem izraza " MDM
2", "polimorfizem," in "rak želodca"). Iskanje je omejeno na angleškem jeziku dokumentov. Dodatne študije so bile označene z ročno preiskavo sklicevanj izvirnih študij. Študij z enakimi ali prekrivajočih se podatkov, ki jih isti raziskovalci objavila, smo izbrali najnovejše tiste z največjim številom predmetov. Študije so vključene v naši meta-analize, morajo izpolnjevati naslednje pogoje: (a) vrednotenje Mdm2
SNP309 polimorfizem in tveganje raka želodca, (b) uporabo modela primerov in kontrol, in (c) imeti na voljo genotip frekvence za paciente in kontrolnih populacijah.

Podatki ekstrakcija

Dve preiskovalci neodvisno pridobljeni podatki in dosegli soglasje o vseh predmetov. Za vsako študijo so bile upoštevane naslednje podatke: ime avtorja, leto izdaje, država študijskega, etničnosti in število genotipiziranih primerov in kontrol. Različne etnične spusti so bili opredeljeni kot evropske in azijske.

Statistična analiza

Surova kvote razmerja (najbolj oddaljene regije) s 95% intervali zaupanja (CI), so bili uporabljeni za oceno moč povezovanja med Mdm2
SNP309 polimorfizem in tveganje za nastanek raka želodca. Združena oddaljene regije so bile izvedene kodominantni modela (GG primerjavi TT, GT v primerjavi s TT), prevladujočega modela (GG /GT v primerjavi s TT), in recesivno modela (GG vs GT /TT), oz. Ob upoštevanju možnosti heterogenosti čez študij, statistični test za heterogenosti je bila izvedena na podlagi Q statistike [12]. Če P
> 0,05 Q-test, ki kaže na pomanjkanje heterogenosti med študijami, povzetek ali oceno vsaki študiji je bila izračunana z modelom-fiksnih učinkov (pri čemer postopek Mantel-Haenszlov). Sicer pa je bil uporabljen model naključnih učinkov (v DerSimonian in Laird metoda). Občutljivost analize so bile izvedene za oceno stabilnosti rezultatov, in sicer ena študija v meta-analizi je bila izbrisana vsakič za razmislek vpliv posameznih podatkov, navedenih v združenih ALI. Lijak parcele in Egger je linearna preizkus regresija so bili uporabljeni za zagotavljanje diagnozo potencialne objave pristranskosti. Vse analize so bile izvedene z stata programske opreme (različica 8.2, StataCorp LP, College Station, TX), z dvema dvostranske P
vrednosti

Rezultati

Lastnosti študije <. br>

je bilo 47 objavljeni članki so pomembni za iskalne izraze (sl. 1). Skozi korak presejalni naslov, 37 od teh literatur bili izključeni (7 ni bilo na raka želodca, 2 so bile ocene, in 28 niso bili polimorfizmi). Izvlečki iz 10 dokumentov so bili pregledani in dodatne tri študije so bili izključeni, pri čemer sedem študij za celovit pregled objave. Od teh so bili izključeni dve izdelki (eden je bil pregled, in ena ni bila študija primerov in kontrol). Skupno pet upravičenih študij, ki vključujejo 1621 primerov in 2.639 kontrole so bili vključeni v združenih analizah [13] [14] [15] [16] [17]. Značilnosti upravičenih študij so povzeti v tabeli 1. Te petih študij so bile vse azijske potomci. Želodčni rak so histološko ali patološko potrjena v večini študij. Klasična polimerazna verižna reakcija dolžina-restrikcijskih fragmentov polimorfizem test smo izvedli v vseh študijah. Porazdelitev genotipov pri kontrolah vsaki študiji je bil v soglasju s Hardy-Weinberg ravnovesju z izjemo ene študije [13].

Glavni rezultati

Kot je prikazano v tabeli 2, varianta homozigoti GG je bilo povezano z znatno povečano tveganje za nastanek raka želodca, v primerjavi z divjim tipom homozigoti TT (OR = 1,54, 95% CI = 1,04-2,29, slika 2.). Poleg tega Mdm2
SNP309 polimorfizem je bila povezana z znatno povečano tveganje za raka želodca v recesivno modela (GG v primerjavi z GT /TT, ali = 1,49, 95% CI = 1.30-1.72), vendar ne v prevladujoči model (GG /GT v primerjavi s TT, ali = 1,18, 95% CI = 0.84-1.65).

heterogenost in analize občutljivosti

Velik heterogenost med študijah so opazili pri splošnih primerjav, razen za recesivno modela ( P
_{heterogenost = 0,073 za GG v primerjavi z GT /TT). Analiza vpliva je bila izvedena za oceno vpliva vsake posamezne študije na združen ali jih zaporedno odstranitvijo posameznih študij. Rezultati kažejo, da nobena posamezna študija bistveno vpliva na združijo najbolj oddaljene regije (sl. 3).}

pristranskosti Objava

Begg je lijak parcele in Egger je preizkus so bili izvedeni za oceno pristranskosti objave literature. Oblike lijaka parcel ni razkrila nobenih dokazov očitne asimetrije pri vseh modelih primerjave. Nato je bil Egger je preizkus se uporablja za zagotavljanje statistične dokaze o lijak parcele simetrije. Rezultati še niso pokazale nobenih dokazov o objave pristranskosti (t = -0,28, P
= 0,799 za GG primerjavi TT, sl. 4).

Pogovor

prejšnja študija je nasprotujoče si rezultate o povezanosti med MDM
2 SNP309 polimorfizma in tveganje za raka želodca, ki bi lahko vplival na relativno majhnem vzorcu in drugačno genetsko ozadje. Ohmiya sod. [13] Yang et al. [14] poroča, da osebe z varianta alel G v Mdm2
SNP309 polimorfizem imeli povečano tveganje za raka želodca. Glede na pomembno vlogo Mdm2 pri regulaciji p53, je biološko verjetno, da Mdm2
polimorfizem lahko spremenijo tveganje za raka želodca. Mdm2
SNP309 polimorfizem poveča afiniteto servisni paket SP1 za Mdm2
promotorja in povzroča čezmerno Mdm2
. Skladno s tem so celične linije z genotipi SNP309 GG in TG izraženo višjo stopnjo Mdm2
kot tisti z genotipa TT [10]. Vendar Cho et al. navaja, da ni nobene povezave med Mdm2
SNP309 polimorfizem in želodca tveganje raka [15]. Meta-analiza je učinkovita metoda za reševanje v neskladju ugotovitev z razmeroma velikim številom predmetov. Da bi rešili ta spor, je bila opravljena meta-analiza petih študij, ki vključujejo 1621 primerov in 2.639 nadzorov, ki izhajajo natančnejšo oceno združenja. Naši rezultati kažejo, da je Mdm2
SNP309 polimorfizma je povezano z znatno povečano tveganje za raka želodca.

Nekateri omejitve te meta-analize je treba obravnavati. Prvič, napačno uvrščanje o stanju bolezni in genotipov lahko vplivajo na rezultate, saj primerov v številnih študijah niso potrdile patologije ali drugo zlato standardni metodi in nadzor kakovosti genotipizacije prav tako ni dobro dokumentirana v nekaterih študijah. Drugič, lahko izbira pristranskosti so imeli pomembno vlogo, saj je porazdelitev genotip tega polimorfizma med preiskovanci iz kontrolne skupine oddaljil od Hardy-Weinberg ravnovesje v eni študiji [13], in vse kontrole, ki so bili iz bolnišnice, ki ne sme biti reprezentativen za splošno populacijo . Tretjič, so naši rezultati temeljijo na originalnih ocen, medtem ko bi morala biti bolj natančna analiza izvesti, če so na voljo posamezne podatke, ki bi omogočili prilagoditev s strani drugih sodelavcev variante, vključno z okoljskimi dejavniki in drugi življenjski slog.

kljub tem, imela naša meta-analiza tudi nekatere prednosti. Prvič, čeprav je bilo število študij vključenih v meta-analize relativno majhen, je bilo število vseh primerov in kontrol znatna, ki je znatno povečal statistično moč analize. Drugič, kakovost študija primera nadzora vključenih v trenutni metaanalizi zadovoljiva in izpolnjene naše merilo vključenosti. Tretjič, ni odkril nobene pristranskosti objave o tem, da bi morala biti celotna zbrana rezultat nepristranski.

Na kratko, ta metaanaliza predložila dokaze o povezavi med Mdm2
SNP309 polimorfizem in raka želodca tveganje, ki podpirajo hipotezo, da je lahko njen SNP309 polimorfizem nizko penetrantnih dovzetnost označevalec raka želodca a. Vendar pa so velike študije vzorcev upravičeno za potrditev naše ugotovitve. Poleg tega je treba bolj gen-gen in okolje interakcije je treba upoštevati tudi v prihodnji analizi, ki naj bi privedlo do boljšega in celovitega razumevanja povezanosti med Mdm2
SNP309 polimorfizem in želodca tveganje za nastanek raka.

• Plos ONE: Superior antitumorsko aktivnost nanodelcev albuminov-Bound Paklitaksel eksperimentalne Rak želodca
• Plos ONE: Odrska Stratificirano Analiza prognostičnih Pomen tumor velikosti pri bolnikih z želodčnim rakom