PLoS ONE: MDM2 SNP309 rs2279744 polymorfismi ja mahalaukun syöpäriski: Meta-analyysi

tiivistelmä

Background

MDM2 on merkittävä negatiivinen säätelijä p53, ja yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) MDM2
promoottorialue SNP309 on osoitettu liittyä lisääntynyt MDM2
ilmaisun ja huomattavasti varhaisempi aloittaminen useiden kasvaimia, mukaan lukien mahasyöpä. Useat tutkimukset julkaistiin arvioimiseksi yhdistyksen välillä SNP309 ja mahasyövän riskiä. Kuitenkin tulokset ovat edelleen ristiriitaisia ​​sijasta vakuuttavia.

tavoite

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida assosiaatiota MDM2
SNP309 polymorfismi ja mahalaukun riski.

Methods

suorittaa meta-analyysi tutkimaan tätä suhdetta. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) arviointiin käytettiin vahvuus yhdistyksen. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla tehtiin codominant malli, hallitseva malli, ja väistyvä malli, vastaavasti.

Tulokset

Five julkaistu tapausverrokkitutkimukset, mukaan lukien 1621 mahalaukun syöpätapausta ja 2639 kontrolliraskauksiin. Huomasimme, että MDM2
SNP309 polymorfismi liittyi merkitsevästi suurentunut riski saada mahalaukun syövän riskiä, ​​kun kaikki tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi (GG vs. TT, OR = 1,54; 95% CI = 1,04-2,29 , ja GG vs. GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30-1,72). Lisäksi Egger testi ei osoittanut mitään todisteita julkaisun bias ( P
= 0,799 GG vs. TT).

Johtopäätös

Tuloksemme viittaavat siihen, että MDM2
SNP309 polymorfismi voi olla alhainen läpäisevät riskitekijä mahasyövän.

Citation: Ma Y, Bian J, Cao H (2013) MDM2
SNP309 rs2279744 polymorfismi ja mahalaukun syöpäriski: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10,1371 /journal.pone.0056918

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu: 14 marraskuu 2012; Hyväksytty: 15 tammikuu 2013; Julkaistu: 25 helmikuu 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole rahoitusta tai tukea raportti.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahasyöpä on neljänneksi yleisin diagnosoitu syöpä ja toinen johtava syy syövän kuoleman maailmanlaajuisesti [1]. Kuten muut monimutkaisia ​​sairauksia, mahasyöpä on monimutkainen piirre aiheuttama Sekä geneettiset ja ympäristötekijät [2]. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat vahvistaneet vaikutuksia alhaisen kulutuksen tuoreita hedelmiä ja vihanneksia, suuri kulutus suolaista ruokaa, tupakointi, ja Helicobacter pylori
( H. Pylori
) tartuntapäivää mahasyövän [3]. Lisäksi edellä ulkoisten tekijöiden, geneettisten polymorfismien karsinogeeni vieroitus, antioksidantti suojaa, DNA: n korjaukseen ja solujen lisääntymistä prosessit ovat myös ratkaisevia kehittämisessä mahasyövän [4], [5]. Kasvain p53 on tärkein välittäjäaine monissa solun toimintoja, kuten solusyklin, apoptoosin, estämiseen angiogeneesin estämisen ja solun vanhenemista [6]. Somaattiset mutaatiot, jotka inaktivoivat p53-geenin on löydetty vähintään puolet kaikista ihmisen kiinteiden kasvainten, korostaen ratkaiseva rooli p53-proteiinin karsinogeneesis- [7]. MDM2 on ratkaiseva negatiivinen säätelijä p53 kautta useita mekanismeja. MDM2 sitoutuu suoraan p53, mikä inhibitio p53-transaktivaation aktiivisuus [8]. MDM2 toimii myös ubikitiinipromoottori proteiini ligaasia ja hallintalaitteet p53 kohdistamalla se proteasomaalisten hajoaminen [9].

yhden emäksen monimuotoisuus MDM2
promoottori, SNP309 T > G (rs2279744), identifioitiin [10], ja niiden on osoitettu johtaa yliekspressioon MDM2
RNA: ta ja proteiinia. Edelleen osoitettiin, että kohonnut taso MDM2
välitti ja riippuvainen transkriptiotekijä SP1. Mielenkiintoista, monistaminen MDM2
yksin voi parantaa kasvaimen kehittymisen [11], nostaa mahdollisuus, että G-alleelin SNP309 voivat edustaa syöpään altistava alleeli omana.

Viime aikoina useat tutkimuksissa on raportoitu roolia MDM2
SNP309 polymorfismi mahalaukun syövän riskiä, ​​mutta tulokset eivät ole ratkaisevia, osittain siitä syystä, että pieni vaikutus polymorfismin vaikutus mahasyövän ja suhteellisen pieni koko kussakin julkaistuissa tutkimuksissa . Siksi toteutimme meta-analyysi kaikki voivat tapausverrokkitutkimukset arvioida yleistä mahalaukun syövän riski MDM2
SNP309 polymorfismi sekä määrällisesti Tutkimusten välisten heterogeenisuus ja mahdollisten harhaa.

materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuuden asiaankuuluvien tutkimusten

Haimme sähköisen kirjallisuuden PubMed ja EMBASE kaikkien asiaankuuluvien esineiden (edellinen haku päivitys oli 10 elokuu 2012, käyttämällä hakua termit " MDM
2", "polymorfismi" ja "mahalaukun syöpä"). Haku rajattiin Englanti-kielen paperit. Lisätutkimukset tunnistettiin käsin kohdistuvien viittausten alkuperäistutkimuksista. Tutkimuksista samoilla tai päällekkäiset julkaisemien tietojen sama tutkijat, valitsimme viimeisimpiin kanssa eniten aiheita. Tutkimukset mukana meidän meta-analyysi on täytettävä seuraavat kriteerit: (a) arviointi MDM2
SNP309 polymorfismi ja mahalaukun syövän riski, (b) käyttää tapaus-verrokki suunnittelu, ja (c) on käytettävissä genotyyppi taajuudet sekä potilaiden ja kontrollipopulaatioissa.

data louhinta

Kaksi tutkijat itsenäisesti uutetaan tietojen ja pääsi yhteisymmärrykseen kaikissa asioissa. Jokaisessa tutkimuksessa seuraavat tiedot katsottiin: tekijän nimi, julkaisuvuosi, maan tutkimuksen, etnisyys, ja numerot genotyyppi tapauksissa ja valvontaa. Eri etnisten laskujen luokiteltiin Euroopan ja Aasian.

Tilastollinen analyysi

Raakaöljy kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) arviointiin käytettiin voimakkuuden välisen assosiaation MDM2
SNP309 polymorfismi ja mahasyövän riskiä. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla tehtiin codominant mallin (GG vs. TT, GT vs. TT), hallitseva malli (GG /GT vs. TT), ja resessiivinen malli (GG vs. GT /TT), tässä järjestyksessä. Ottaen huomioon mahdollisuus heterogeenisuus tutkimuksissa, tilastollinen testi heterogeenisuus suoritettiin perustuen Q tilastollinen [12]. Jos P
> 0,05 Q-testi, joka on osoitus heterogeenisuus tutkimusten yhteenvedossa OR arvion kunkin tutkimuksen laskettiin kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä). Muutoin random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmää) käytettiin. Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimaan vakautta tuloksia, nimittäin Yhdessä tutkimuksessa meta-analyysi poistetaan joka kerta pohtia vaikutuksesta yksittäisten tietojen asetettu yhdistettiin OR. Suppilo tontteja ja Egger n lineaarista regressiota testiä käytettiin antamaan diagnoosin mahdollisen julkaisun harhaa. Kaikki analyysit tehdään Stata (versio 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), käyttäen kaksipuolista P
arvoja.

Tulokset

Ominaisuudet Studies

oli 47 julkaisua merkityksellisiä hakutermejä (Fig. 1). Kautta vaiheen seulonta otsikko, 37 näistä kirjallisuus jätettiin (7 eivät olleet mahasyövän, 2 olivat arvioita, ja 28 eivät polymorfismit). Tiivistelmiä 10 paperit tarkistettiin ja lisäksi kolme tutkimusta suljettiin pois, jättäen seitsemän tutkimusta varten koko julkaisu tarkastelua. Näistä kaksi artikkelia jätettiin (yksi oli tarkistus, ja yksi ei ollut tapauskontrollitutkimuksessa). Yhteensä viisi tukikelpoisten tutkimuksessa, joihin osallistui 1621 tapauksia ja 2639 tarkastukset sisältyivät yhdistetyssä analyysit [13], [14], [15], [16], [17]. Ominaisuudet voivat tutkimuksia on koottu taulukkoon 1. Näissä viidessä tutkimuksessa olivat kaikki Aasian jälkeläisiä. Mahasyövistä vahvistettiin histologisesti tai patologisesti useimmissa tutkimuksissa. Klassinen polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmenttipituuspolymorfismin analyysi suoritettiin kaikissa tutkimuksissa. Jakautuminen genotyyppien valvonnan kukin tutkimus oli kanssa Hardy-Weinberg tasapainon paitsi yhdessä tutkimuksessa [13].

tärkeimmät tulokset

Kuten taulukosta 2, variantti homotsygootti GG liittyi merkitsevästi lisääntynyt mahalaukun syövän riski, verrattuna villityypin homozygoottisia TT (OR = 1,54; 95% CI = 1,04-2,29, Fig. 2). Lisäksi MDM2
SNP309 polymorfismi liittyi merkitsevästi lisääntynyt mahalaukun syövän riski on väistyvä malli (GG vs. GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30-1,72), mutta ei hallitseva malli (GG /GT vs. TT, OR = 1,18, 95% CI = 0,84-1,65).

heterogeenisuus ja herkkyysanalyysit

Merkittävät heterogeenisuus välillä tutkimuksissa havaittiin yleistä vertailuissa paitsi väistyvä malli ( P
_{heterogeenisyys = 0,073 GG vs. GT /TT). Influence analyysi tehtiin arvioimaan vaikutuksen kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistetystä OR peräkkäisellä poistamalla yksittäisten tutkimusten. Tulokset viittasivat siihen, että mikään yksittäinen tutkimus vaikuttaa merkittävästi yhdistettyä syrjäisimmät alueet (Fig. 3).}

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen painottuvat kirjallisuutta. Muodot suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetrian kaikissa vertailun malleissa. Sitten Egger testi käytettiin antamaan tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria. Tulokset vieläkään ei osoittanut mitään merkkejä julkaisun bias (t = -0,28, P
= 0,799 GG vs. TT, Fig. 4).

Keskustelu

edellinen tutkimus on ristiriitaisia ​​tuloksia noin assosiaatiota MDM
2 SNP309 polymorfismi ja mahalaukun syövän riski, joka saattaa vaikuttaa suhteellisen pieni otoskoko ja eri geneettisen taustan. Ohmiya et ai. [13] ja Yang et ai. [14] kertoi, että henkilöillä, joilla on muunnos G alleelin MDM2
SNP309 polymorfismi oli lisääntynyt mahalaukun syövän riski. Koska tärkeitä rooleja MDM2 säätelyssä p53, on biologisesti uskottava, että MDM2
polymorfismi voi moduloida mahalaukun syövän riski. MDM2
SNP309 polymorfia lisää affiniteettia SP1 varten MDM2
promoottori ja aiheuttaa yli-ilmentyminen MDM2
. Näin ollen, solulinjat kanssa SNP309 GG ja TG genotyyppien ilmaistuna korkeamman tason MDM2
kuin TT-genotyyppien [10]. Kuitenkin, Cho et ai. osoitti, että ei ollut yhdistyksen välillä MDM2
SNP309 polymorfismi ja mahalaukun syövän riskiä [15]. Meta-analyysi on tehokas menetelmä ratkaista ristiriidassa havainto suhteellisen suuri joukko aiheita. Voidakseen ratkaista tämän konfliktin, meta-analyysi viidestä tutkimuksesta, joissa 1621 tapauksissa ja 2639 tarkastukset suoritettiin johtamiseksi tarkemman arvion yhdistyksen. Tuloksemme viittaavat siihen, että MDM2
SNP309 polymorfismi liittyy merkittävästi lisääntynyt mahalaukun syövän riski.

Joitakin rajoituksia tämän meta-analyysissä olisi käsiteltävä. Ensinnäkin luokitusvirheitä sairauksien asemasta ja genotyypit voivat vaikuttaa tuloksiin, koska tapauksia useissa tutkimuksissa ei ole vahvistettu patologia tai muu kultakantaan menetelmällä, ja laadunvalvonta genotyypityksen ollut myöskään hyvin dokumentoitu joissakin tutkimuksissa. Toiseksi, valinta bias voinut pelata rooli, koska genotyyppijakauman tämän polymorfismin keskuudessa verrokeilla poikkesi Hardy-Weinberg tasapainon yhdessä tutkimuksessa [13], ja kaikki kontrollit olivat sairaalasta jotka eivät välttämättä ole edustava koko väestössä . Kolmanneksi, meidän tulokset perustuvat oikaisemattomaan arvioihin, kun taas tarkemman analyysin tulisi tehdä, jos yksittäiset tiedot olivat käytettävissä, joka mahdollistaisi säädön muiden co-variantteja, mukaan lukien ympäristötekijät ja muiden elämäntapojen.

huolimatta näistä, meidän meta-analyysi oli myös joitakin etuja. Ensinnäkin, vaikka useita tutkimuksia mukana meta-analyysissä oli suhteellisen pieni määrä kaikista tapauksista ja valvonta olivat merkittäviä, mikä lisäsi merkittävästi tilastollinen voima analyysin. Toiseksi, laatu tapausverrokkitutkimukset sisältyvät lyhytaikaisiin meta-analyysi oli tyydyttävä ja tapasimme kriteerinä. Kolmanneksi, emme havaitse mitään julkaisu bias osoittaa, että koko yhdistettyä tuloksen pitäisi olla puolueeton.

Yhteenvetona tämä meta-analyysi toimitti näyttöä yhdistyksen välillä MDM2
SNP309 polymorfismi ja mahasyövän riski, joka tukee oletusta, että SNP309 polymorfismi voi olla alhaisen penetraation alttius markkeri mahasyövän. Kuitenkin suuri näyte tutkimuksia perusteltua vahvistaa havaintomme. Lisäksi lisää geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset olisi myös harkittava tulevaisuudessa analyysi, jonka tulisi johtaa parempaan, kokonaisvaltainen käsitys assosiaation MDM2
SNP309 polymorfismi ja mahasyövän riskiä.

• PLoS ONE: Superior antituumorivaikutuksen Nanoparticle albumiiniin sidottu Paklitakseli kokeellisen Mahalaukun Cancer
• PLoS ONE: Stage-ositettu analyysi Prognostic merkitys kasvaimen koon potilailla, joilla on maha- Cancer