PLOS ONE: MDM2 SNP309 rs2279744 polymorphisme gastrique et le risque de cancer: une méta-Analysis

Résumé

Contexte

MDM2 est un régulateur négatif majeur de p53, et un polymorphisme nucléotidique (SNP) dans le région promotrice de SNP309 de MDM2 a été démontrée pour être associée à une MDM2
expression accrue et un âge beaucoup plus tôt de l'apparition de plusieurs tumeurs, y compris le cancer gastrique. Plusieurs études ont été publiées pour évaluer l'association entre SNP309 et le risque de cancer de l'estomac. Cependant, les résultats restent contradictoires plutôt que concluante.

Objectif

Le but de cette étude était d'évaluer l'association entre le MDM2 de SNP309 polymorphisme et le risque gastrique.

Méthodes

Nous avons effectué une méta-analyse pour enquêter sur cette relation. Les odds ratios (RUP) et les intervalles de confiance à 95% (IC) ont été utilisés pour évaluer la force de l'association. Les RUP regroupées ont été réalisées pour le modèle codominant, modèle dominant, et le modèle récessif, respectivement.

Résultats

Cinq publiées études cas-témoins, y compris les 1.621 cas de cancer gastrique et 2.639 contrôles ont été identifiés. Nous avons trouvé que le SNP309 le polymorphisme de MDM2 a été associée à un risque significativement accru du risque de cancer de l'estomac lorsque toutes les études ont été regroupées dans la méta-analyse (GG contre TT, OR = 1,54; IC à 95% = 01.04 à 02.29 et GG contre GT /TT, OR = 1,49, IC à 95% = 1,30 à 1,72). En outre, le test de Egger n'a montré aucune preuve de biais de publication ( P
= 0,799 pour GG contre TT).

Conclusion

Nos résultats suggèrent que le MDM2
SNP309 polymorphisme peut être un facteur de risque faible ressuage pour le développement du cancer gastrique

Citation:. Ma Y, Bian J, Cao H (2013) SNP309 rs2279744 le polymorphisme de MDM2 et Gastric Cancer Risk: une méta-analyse. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10.1371 /journal.pone.0056918

Editeur: Hiromu Suzuki, Université médicale de Sapporo, Japon

Reçu le 14 Novembre 2012; Accepté: 15 Janvier 2013; Publié le 25 Février, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Ma et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Les auteurs ont pas de financement ou de soutien au rapport

intérêts concurrents:.. les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

le cancer gastrique introduction est le quatrième cancer le plus souvent diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer dans le monde [1]. Comme d'autres maladies complexes, le cancer gastrique est un caractère complexe causé par des facteurs génétiques et environnementaux [2]. Un grand nombre d'études épidémiologiques ont confirmé les effets de la faible consommation de fruits et légumes frais, une forte consommation de nourriture salée, le tabagisme, et Helicobacter pylori
( H. Pylori
) l'infection sur la le développement du cancer gastrique [3]. En plus des facteurs exogènes ci-dessus, les polymorphismes génétiques dans les processus cancérigène désintoxication, protection antioxydante, la réparation de l'ADN et la prolifération cellulaire sont également cruciales dans le développement du cancer gastrique [4], [5]. P53 suppresseur de tumeur est un médiateur principal de nombreuses fonctions cellulaires, y compris le cycle cellulaire, l'apoptose, l'inhibition de l'angiogenèse et de la sénescence cellulaire [6]. des mutations somatiques qui inactivent le gène p53 ont été trouvées dans au moins la moitié de toutes les tumeurs solides humaines, mettant en évidence un rôle crucial de la protéine p53 dans la carcinogenèse [7]. MDM2 est un régulateur négatif crucial de p53 par le biais de plusieurs mécanismes. MDM2 se lie directement à la p53, ce qui entraîne l'inhibition de l'activité de transactivation de p53 [8]. MDM2 agit également comme une protéine ligase d'ubiquitine et le contrôle de p53 en ciblant pour la dégradation par le protéasome [9]

polymorphisme de nucléotide unique dans le champ promoteur, SNP309 T >MDM2,. G (rs2279744), a été identifié [10], et montré pour aboutir à une surexpression de ARN et de protéines
MDM2. Il a également été démontré que le niveau accru de MDM2
a été médiée par et dépendant du facteur de transcription Sp1. Fait intéressant, l'amplification de la seul MDM2
peut améliorer la tumorigenèse [11], ce qui soulève la possibilité que l'allèle G de SNP309 peut représenter un cancer prédisposant allèle dans son propre droit.

Récemment, un certain nombre de des études ont signalé le rôle de SNP309 le polymorphisme de MDM2 dans le risque de cancer de l'estomac, mais les résultats ne sont pas concluants, partiellement en raison de la possible petit effet du polymorphisme sur le cancer gastrique et la taille relativement petite dans chacune des études publiées . Par conséquent, nous avons réalisé une méta-analyse sur l'ensemble des études cas-témoins admissibles pour estimer le risque de cancer gastrique global de SNP309 le polymorphisme de MDM2, ainsi que de quantifier l'hétérogénéité entre les études et le biais potentiel.

Matériel et méthodes

identification et admissibilité des études pertinentes

Nous avons cherché la littérature électronique PubMed et Embase pour tous les articles pertinents (la dernière mise à jour de recherche était le 10 août 2012, en utilisant la recherche termes " MDM
2", "polymorphisme" et "cancer de l'estomac"). La recherche a été limitée à des documents de langue anglaise. Des études supplémentaires ont été identifiés par une recherche manuelle des références des études originales. Parmi les études avec les mêmes ou qui se chevauchent les données publiées par les mêmes chercheurs, nous avons sélectionné les plus récents avec le plus grand nombre de sujets. Les études incluses dans notre méta-analyse doivent répondre aux critères suivants: (a) l'évaluation de MDM2 de SNP309 polymorphisme et le risque de cancer de l'estomac, (b) d'utiliser une conception de cas-témoins, et (c) ont le génotype disponible fréquences pour les patients et les populations témoins.

données extraction

deux auteurs ont extrait indépendamment les données et sont parvenus à un consensus sur tous les points. Pour chaque étude, les données suivantes ont été examinées: nom de l'auteur, année de publication, pays de l'étude, l'origine ethnique, et le nombre de cas et les témoins génotypés. descentes ethniques différentes ont été classés comme européen et asiatique.

Analyse statistique

Cote brut ratios (OR) avec des intervalles de confiance à 95% (IC) ont été utilisés pour évaluer la force de l'association entre le MDM2
SNP309 polymorphisme et le risque de cancer gastrique. Les RUP regroupées ont été réalisées pour le modèle codominant (GG contre TT, GT contre TT), le modèle dominant (GG /GT contre TT), et le modèle récessif (GG vs GT /TT), respectivement. En contrepartie de la possibilité d'hétérogénéité entre les études, un test statistique de l'hétérogénéité a été effectué sur la base statistique Q [12]. Si le P
> 0,05 du Q-test qui indique un manque d'hétérogénéité entre les études, le résumé ou l'estimation de chaque étude a été calculée par le modèle à effets fixes (la méthode de Mantel-Haenszel). Sinon, le modèle à effets aléatoires (la méthode DerSimonian et Laird) a été utilisé. Les analyses de sensibilité ont été réalisées pour évaluer la stabilité des résultats, à savoir, une seule étude dans la méta-analyse a été supprimé chaque fois pour tenir compte de l'influence de l'ensemble de la mise en commun des données individuelles OU. parcelles Funnel et test de régression linéaire de Egger ont été utilisés pour fournir un diagnostic du biais potentiel de publication. Toutes les analyses ont été effectuées avec le logiciel Stata (version 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), en utilisant deux côtés P
valeurs
de

Résultats Caractéristiques des études <. br>

Il y avait 47 articles publiés pertinents aux termes de recherche (Fig. 1). Grâce à l'étape de criblage du titre, 37 de ces littératures ont été exclues (7 étaient pas sur le cancer gastrique, 2 étaient d'avis et 28 étaient pas polymorphismes). Les résumés de 10 documents ont été examinés et un trois études supplémentaires ont été exclus, laissant sept études pour examen complet de la publication. Parmi ceux-ci, deux articles ont été exclus (un était critique, et on n'a pas été étude cas-témoins). Un total de cinq études admissibles portant sur 1.621 cas et 2.639 contrôles ont été inclus dans les analyses groupées [13], [14], [15], [16], [17]. Les caractéristiques des études admissibles sont résumées dans le tableau 1. Ces cinq études étaient tous descendants asiatiques. cancers gastriques ont été confirmés histologiquement ou pathologiquement dans la plupart des études. Une chaîne de la polymérase test de longueur des fragments de réaction de restriction polymorphisme classique a été réalisée dans toutes les études. La distribution des génotypes dans les contrôles de chaque étude était en accord avec Hardy-Weinberg, sauf pour une étude [13].

Comme le montre le tableau 2, la variante homozygote GG
Principaux résultats était associée à une augmentation significative du risque de cancer gastrique, par rapport à de type sauvage homozygote TT (OR = 1,54; IC à 95% = 1,04 à 2,29, la figure 2.). En outre, le SNP309 le polymorphisme de MDM2 a été associée à un risque significativement accru de cancer gastrique dans le modèle récessif (GG contre GT /TT, OR = 1,49, IC à 95% = 1,30 à 1,72), mais pas dans le modèle dominant (GG /GT contre TT, OR = 1,18, IC à 95% = 0,84 à 1,65).

hétérogénéité et analyses de sensibilité

Une hétérogénéité significative entre les études a été observée dans des comparaisons globales, sauf pour le modèle récessif ( P
_{hétérogénéité = 0,073 pour GG contre GT /TT). analyse d'influence a été réalisée pour évaluer l'influence de chaque étude sur la mise en commun OU par élimination séquentielle des études individuelles. Les résultats suggèrent que aucune étude individuelle affecte de manière significative les RUP regroupées (Fig. 3).}

biais de publication

Le graphique en entonnoir de Begg et le test de Egger ont été réalisées pour évaluer le biais de publication des littératures. Les formes des parcelles d'entonnoir ne révèlent aucune preuve d'asymétrie évidente dans tous les modèles de comparaison. Ensuite, le test de Egger a été utilisé pour fournir la preuve statistique du graphique en entonnoir symétrie. Les résultats ne montrent pas encore une preuve de biais de publication (t = -0.28, P
= 0,799 pour GG contre TT, Fig. 4).

Discussion

Le étude précédente a des résultats contradictoires au sujet de l'association entre le MDM
2 SNP309 polymorphisme et le risque de cancer de l'estomac, ce qui pourrait être influencée par la taille relativement petite de l'échantillon et le fond génétique différent. Ohmiya et al. [13] et Yang et al. [14] ont rapporté que les sujets avec la variante G allèle dans le SNP309 le polymorphisme de MDM2 avaient un risque accru de cancer de l'estomac. Compte tenu des rôles importants de MDM2 dans la régulation de p53, il est biologiquement plausible que MDM2 de la polymorphisme peut moduler le risque de cancer de l'estomac. Le SNP309 le polymorphisme de MDM2 augmente l'affinité de Sp1 pour le MDM2
promoteur et provoque la surexpression de MDM2
. Par conséquent, les lignées cellulaires avec les génotypes GG SNP309 et TG ont exprimé des niveaux élevés de MDM2
que celles des génotypes TT [10]. Cependant, Cho et al. a indiqué qu'il n'y avait pas d'association entre le SNP309 polymorphisme et gastrique risque de cancer de MDM2 [15]. La méta-analyse est une méthode puissante pour résoudre conclusion incompatible avec un nombre relativement important de sujets. Afin de résoudre ce conflit, une méta-analyse de cinq études portant sur 1.621 cas et 2.639 contrôles a été effectué pour obtenir une estimation plus précise de l'association. Nos résultats suggèrent que le SNP309 le polymorphisme de MDM2 est associée à un risque significativement accru de cancer de l'estomac.

Quelques limites de cette méta-analyse doivent être adressées. Tout d'abord, les erreurs de classification sur le statut de la maladie et les génotypes peuvent influencer les résultats, parce que les cas dans plusieurs études ne sont pas confirmées par une pathologie ou une autre méthode de l'étalon-or, et le contrôle de la qualité du génotypage était pas non plus bien documentés dans certaines études. Deuxièmement, le biais de sélection aurait pu jouer un rôle parce que la distribution des génotypes de ce polymorphisme chez les sujets de contrôle dévié de l'équilibre de Hardy-Weinberg dans une étude [13], et tous les contrôles étaient de l'hôpital qui peut ne pas être représentative de la population générale . Troisièmement, nos résultats ont été basés sur des estimations non désaisonnalisées, alors qu'une analyse plus précise devrait être réalisée si des données individuelles étaient disponibles, ce qui permettrait à l'ajustement par d'autres co-variantes, y compris les facteurs environnementaux et autres mode de vie
.

malgré cela, notre méta-analyse a également eu quelques avantages. Premièrement, bien que le nombre d'études impliqués dans la méta-analyse a été relativement faible, le nombre total de cas et les contrôles étaient importants, ce qui a considérablement augmenté la puissance statistique de l'analyse. Deuxièmement, la qualité des études cas-témoins inclus dans la méta-analyse actuelle était satisfaisante et répondait à nos critères d'inclusion. Troisièmement, nous ne détectons aucun biais de publication indiquant que l'ensemble de résultats mis en commun devrait être impartial
.

En résumé, cette méta-analyse a fourni des preuves de l'association entre MDM2
SNP309 polymorphisme et le cancer gastrique risque, soutenant l'hypothèse que le polymorphisme SNP309 peut être un faible pénétrance susceptibilité marqueur du cancer gastrique. Cependant, les grandes études d'échantillons sont nécessaires pour valider nos résultats. En outre, plus d'interactions gène-gène et gène-environnement devraient également être pris en compte dans l'analyse future, ce qui devrait conduire à une meilleure compréhension globale de l'association entre le risque de cancer SNP309 le polymorphisme de MDM2 et gastrique.

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