Введение
<р> восточных и западных стран согласились, что послеоперационная адъювантная химиотерапия может улучшить выживаемость больных раком желудка. Мета-анализ показал, что химиотерапия приводит к снижению риска смертности на 15% по сравнению с только хирургическим лечением [1]. Однако анализ показал, подгруппа химиотерапии была связана с тенденцией к улучшению выживаемости у больных без поражения лимфоузлов, хотя и без статистической значимости. Позже CLASSIC исследование показало, что послеоперационная адъювантная химиотерапия не улучшила 3-летнюю безрецидивную выживаемость пациентов с лимфоузлов раком [2] желудка. В отличие от этого, исследование АЦТИ-GC предположил, что пациенты без узловой пользу участия со послеоперационной адъювантной химиотерапии [3]. Одной из причин этих противоречивых результатов может быть охват пациентов с различными рисками рецидива. Для пациентов без метастазов в лимфатических узлах, те, кто может извлечь выгоду из химиотерапии ограничены, и большинство из них становятся жертвами химиотерапии. Многие факторы в дополнение к стадии TNM также влияют на результаты пациентов, и наслоение адекватный риск одним фактором является трудным. Таким образом, создание прогностической модели, которая объединяет целый ряд факторов, связанных с выживанием, необходимо различать пациентов с высоким риском, и эти пациенты могут действительно извлечь выгоду из адъювантной терапии.
<Р> Идеальная прогностическая модель должна быть объективной, надежной и клинически полезным. Традиционная TNM постановка в целом была использована для прогнозирования прогноза рака желудка. Тем не менее, мы иногда сталкивались пациенты с опухолью на ранней стадии, пережившие рецидив вскоре после операции [4]. Очевидно, что TNM постановка в одиночку не может предсказать риск рецидива. Прогрессирование опухоли определяется не только внутренними свойствами опухолевых клеток, но и реакцией организма на опухоль [5,6]. Наиболее широко используемые модели прогнозирования злокачественности в настоящее время международный прогностический индекс для лимфомы агрессивной неходжкинской и фолликулярная лимфома международный прогностический индекс [7,8]. Эти показатели включают пациенто и связанных с опухолью, характеристики, а также реакцию хозяина к опухоли. Они могут быть использованы для классификации пациентов в различных прогностической группы, а соответствующие стратегии лечения были также различны. Это выдвигает на первый план идею использования комбинации клинически доступны пациенто, tumor- и принимающих факторов, связанных с целью оценки прогноза и улучшить выбор лечения. Недавние исследования показали, что индекс воспалительной реакции, которая отражает реакцию хозяина к опухоли гипоксии, повреждение тканей и некрозов, связан с прогнозом рака желудка [9-11]. Хотя прогностическими факторами рака желудка широко описаны, не прогностическая модель, основанная на системных воспалительных маркеров и клиникопатологическими факторов установлено не было, чтобы предсказать выживаемость больных, перенесших радикальную гастрэктомию, особенно у пациентов без поражения лимфоузлов.
<Р> Данное исследование было проведено с целью построить прогностическую модель, включающую системные воспалительные маркеры и клинико-параметров пациентов с резектабельного раком желудка для выявления пациентов с высоким риском. Кроме того, мы оценили, может ли модель повысить точность прогноза у больных лимфоузлов, и предложил необходимо рассмотреть для пациентов с высоким риском адъювантной терапии.
Этика
<р> Это ретроспективное исследование было одобрено этическим комитетом Первой больницы Китайского медицинского университета. Письменное информированное согласие было получено от каждого участника до регистрации.
Характеристики пациентов
<р> В общей сложности 1123 пациентов были отнесены к разработке набора в В данном исследовании (таблица 1). Пациенты составили 802 мужчин и 321 женщин. Средний возраст составил 59 лет (диапазон, 25-85 лет). Размер средний опухоли 4,5 см (диапазон 0.3-18.0 см). Пятьдесят процентов (567 из 1123) пациентов имели опухоль стадии Т4. Тридцать девять процентов (440 из 1123) пациентов не имели никакого отношения лимфатических узлов, среди которых 102 больных имели опухоли T4a. Средняя продолжительность наблюдения составила 27 месяцев (диапазон 4-67 месяцев). В общей сложности 274 пациентов были отнесены к проверке обоснованности (таблица 1). Когда мы сравнили характеристики пациентов в разработке и проверке множеств, мы не обнаружили никаких существенных различий между этими двумя группами (таблица 1).
Пациенты в развитии установить были разделены на равные квартили по РНБ и ППА. 25-й, 50-ой и 75-й процентили NLR были 1,41, 1,86 и 2,73, соответственно. 25-й, 50-ой и 75-й процентили ГНР были 91, 121 и 168, соответственно. Затем мы использовали Сох регрессии для изучения ассоциации РНБ и ГНР квартили с выживанием. ГКР для второго, третьего и четвертого NLR квартили по сравнению с первым квартили были 1,33 ( P Прогнозирование исхода больных лимфоузлов с помощью прогностической модели из всех 1123 пациентов в наборе развития, 440 имели лимфоузлов рак желудка. Прогностическая модель отделили пациентов без поражения лимфатических узлов на четыре группы риска (ни один из пациентов не имел счет 12-13) с существенно различными результатами выживаемости (рис.2). Среди 440 пациентов, 186 были отнесены к группе низкого риска, 90 к группе низкого промежуточного риска, 123 к группе промежуточного риска, и 41 в группу среднего высокого риска. Трехлетние показатели выживаемости с низким, низким содержанием средне-, среднего и среднего высокого риска группы были 98,9%, 92,5%, 86,4% и 65,6%, соответственно ( P прогностическая модель разделенных пациентов с узел-отрицательный расширенный рак желудка (Т2-Т4, п = 232) на три группы риска с существенными различиями выживаемости ( P Проверка прогнозной модели <бр> Мы оценили нашу прогностическую модель в независимой проверке обоснованности 274 пациентов. Используя систему подсчета очков, доля пациентов, классифицируемые в каждой категории риска были сходными. Среди 274 пациентов, 48 были отнесены к группе низкого риска, 38 к группе низкого промежуточного риска, 54 к группе промежуточного риска, 107 к группе среднего высокого риска, и 27 высокого риска группа. Кривые выживаемости в соответствии с прогностической модели показаны на рис 6. Трехлетние показатели выживаемости низко- к группам высокого риска были 97,9%, 92,1%, 83,3%, 61,7% и 33,3%, соответственно ( P Обсуждение
= 0,135), 1,71 ( P
= 0,003) и 2,13 ( Р
≪ 0,001), соответственно. ГКР для второго, третьего и четвертого ГНР квартили по сравнению с первой квартили были 1,04 ( P
= 0,843), 1,38 ( P
= 0,073) и 1,99 ( Р
≪ 0,001), соответственно. Основываясь на этих результатах, мы решили использовать 50-NLR и 75-й процентили ГНР в качестве значения отсечки для прогнозирования прогнозы пациентов.
Анализ независимых прогностических факторов
<р> Взаимосвязь клинико-патологическими характеристиками и системного воспаления маркеры с ОС у пациентов набора разработки приведена в таблице 2. что касается клиникопатологическими параметров, однофакторный анализ показал, что возраст, размер опухоли, локализация опухоли, тип Lauren, глубина инвазии, метастазов в лимфатических узлах, гистологический сорт, и лимфоваскулярная вторжение имел прогностическое значение. Что касается системных маркеров воспаления, более высокой NLR, ГНР, и уровень фибриногена и нижнего лимфоцита, гемоглобина и уровня альбумина были связаны с более высоким риском смертельного исхода. В многомерном анализе, возраст, размер опухоли, типа Лорен, глубина инвазии, метастазирования узел лимфа, и NLR были идентифицированы как независимые предикторы ОС (таблица 3).
Прогностические модели и группы риска
<р> в наборе развития 1123 больных, прогностическая модель была построена с использованием статистически значимых прогностических факторов, полученных в многомерном анализе. В таблице 3 показаны оценки, основанные на ЧАС в модели риска Кокса; прогностический балл индекс был затем разработан для каждого пациента. Согласно обрезаний выбранных на приблизительно равном расстоянии вдоль диапазона баллов, у больных с прогностическим показателем от 0 до 2 были отнесены к группе низкого риска (п = 189), те, со счетом 3 до 5 к низко- группа промежуточного риска (п = 127), те, со счетом 6 до 8 в группе промежуточного риска (п = 264), те, со счетом 9 до 11 в группе среднего высокого риска (п = 431 ), и те, со счетом 12 до 13 к группе высокого риска (n = 112). Кривые выживаемости в соответствии с прогностической модели показаны на рис 1. Были существенные различия выживаемости среди пяти групп риска ( P
&л; 0,001). 3-летняя выживаемость для низкого, низко средне-, среднего, среднего высоко-, и групп высокого риска были 98,9%, 92,8%, 82,4%, 58,4% и 36,9%, соответственно.
&л; 0,001). Модель позволила получить площадь под кривой 0,78 для прогнозирования смертности в 3-х лет, что было выше TNM постановка с площадью под кривой 0,73 (рис 3).
= 0,001) (рис 4). Из 232 пациентов (стадия T2-4N0M0), 102 (44%) пациентов имели опухоль T4a. Прогнозные оценки были затем использованы для стратифицировать пациентов на две группы риска. наблюдались существенные различия в выживаемости 3 года между двумя группами (92,5% против 62,4%, P
= 0,004) (рис 5).
&л; 0,001). Из всех 274 пациентов, 105 имели лимфоузлов рак желудка. Прогностическая модель разделенных больных лимфоузлов на четыре группы риска (ни один из пациентов не имел счет 12-13), и три-летняя выживаемость для низкого, низкого средне-, среднего и среднего высокого риска группы были 97,7%, 96,3%, 88,9% и 62,5% соответственно ( P
= 0,005).
<р> прогностические модели для больных раком желудка было построенных до. Большинство исследований включали пациентов со стадией I до IV болезни или пациентов с метастатическим /рецидивирующим раком желудка [14-16], только в нескольких исследованиях, участвующих пациентов, перенесших резекцию целебное в одиночку [17,18]. Тем не менее, прогностические факторы не были последовательными среди пациентов, подвергающихся радикальной резекции желудка, тех, которые подвергаются паллиативные операции, а с неоперабельным заболеванием; Таким образом, различные модели должны быть использованы для прогнозирования результатов в различных группах пациентов. Marrelli и др. используются пять переменных (узловое положение, глубина инвазии, степень лимфаденэктомии, местоположение опухоли, и возраст), чтобы предсказать вероятность рецидива у пациентов, перенесших радикальную гастрэктомию [17]. Модель не включены не переменные, связанные с реакцией организма на опухоль; Тем не менее, такие переменные были недавно сообщалось, связаны с прогнозом рака желудка. Mohri и др. исследовали роль Host- и факторов, связанных с опухолью в предсказании выживаемости после излечимой гастрэктомии [18]. Эта модель, которая была основана на NLR, размер опухоли и клинической T группировке, предложил предоперационной предсказание прогноза. Однако, предоперационное клиническая стадия TNM оценивается рентгенологических данных и не в полном соответствии с послеоперационной патологической стадии TNM. Точность эндоскопического ультразвукового исследования для T и N стадии опухоли сообщалось, составляет 57% и 50% соответственно [19]. Таким образом, модель, основанная на послеоперационной патологической постановке будет более точным, чем модели, основанной на предоперационной клинической стадии. Кроме того, недавние исследования показали, что системная воспалительная реакция может быть дополнением к классификации TNM в прогнозировании исходов пациентов [9,20]. Таким образом, в настоящем исследовании мы построили прогностическую модель, основанную на системных воспалительных маркеров и клиникопатологическими параметров для пациентов, перенесших гастрэктомию с D2 лимфаденэктомии. Модель разделенных пациентов на пять различных групп риска, среди которых показатели выживаемости 3-летнего значительно отличались. Кроме того, мы внешне подтверждены нашу модель в независимой когорте, обнаружив, что наша модель выполняется, а в проверке набора, как в наборе развития.
<Р> ли адъювантной химиотерапии может улучшить выживаемость пациентов с отрицательными лимфоузлами остатками рака желудка спорным. Непоследовательные результаты клинических испытаний свидетельствуют о том, что не все лимфоузлов пациенты могут извлечь выгоду из адъювантной химиотерапии. Поэтому, важно, чтобы выбрать пациентов по степени риска для обеспечения подогнанный химиотерапии. Многие недавние исследования выявили прогностических факторов у пациентов без поражения лимфоузлов, такие как глубина инвазии опухоли, лимфоваскулярной вторжения, и размер опухоли [21-23]. Тем не менее, прогностическое значение системного воспалительного ответа остается неопределенной для этих пациентов. Кроме того, Du и др. сконструировали прогнозной модели риска у пациентов с раком желудка pT2N0 на основе инвазии лимфатический /кровеносного сосуда, диаметра опухоли, и периневральная инвазия [24]. Тем не менее, модель применяется для пациентов со стадией pT1-4N0M0 опухоль не была предложена ранее. В настоящее время прогностическая модель, основанная на всех пациентов, подвергающихся гастрэктомию явно предвзято пациентов со стадией pT1-4N0M0 опухоли в четырех различных групп риска. Результаты показали, что установленная модель подходит для всех пациентов с резектабельного раком желудка, или не связанный с метастазов в лимфатических узлах. Мы также оценили, была ли эта модель связана с более точным прогностическим прогноза для пациентов, лимфоузлов, чем был патологическим Т стадии. Результаты показали, что модель привело к повышению точности прогнозирования выживаемости 3 года на 5,0%, что свидетельствует о том, что модель, играет определенную роль, комплементарную традиционной классификации TNM. В классическом исследовании, большинство пациентов без метастазов в лимфатических узлах были серозная вторжения [2], которая классифицируется как опухоль T4a в седьмом издании Перемещения системы AJCC TNM. Настоящая прогностическим модель отделили пациентов со стадией pT4aN0M0 опухоли в двух существенно различных групп риска. У пациентов с более высокой оценки имели плохую выживаемость 3 лет (62,4%), и эти пациенты могут быть, вероятно, выиграют от адъювантной химиотерапии. В отличие от этого, пациенты с более низкими показателями имели высокий уровень выживаемости 3 года (92,5%) и, возможно, не нуждаются в химиотерапии, что позволяет избежать токсичности вызванных лечением. На основании наших данных, у пациентов в группе высокого риска, могут быть хорошими кандидатами для адъювантной химиотерапии, а модель может быть использована для разработки клинических исследований и изучения методов лечения в определенных группах пациентов.
<Р> Наш многомерный анализ показал, что пожилой возраст (65 лет и старше), более крупные опухоли (> 4,5 см), диффузные или смешанные опухоли типа, глубже инвазия опухоли, более метастазов в лимфатических узлах и выше NLR были значительными прогностическими факторами плохой выживаемости у больных с резектабельного раком желудка. Многие недавние исследования показали, что уровни системных воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок, альбумин, фибриноген и циркулирующего клеточные компоненты являются полезными прогностическими маркерами рака желудка [10,20,25,26]. Наши результаты показали, что среди исследованных факторов, доступных для врачей, только выше NLR был независимым предиктором смертности у пациентов с резектабельного раком желудка. С-реактивный белок не был включен в данном исследовании, так как он обычно не рассматривается как часть предоперационного обследования. Наши данные находятся в соответствии с недавнего исследования, который проанализировал 357 пациентов с желудочным раком, подвергаемого резекции желудка [18]. Высокий NLR считается отражает реакцию хозяина на биологическое поведение опухоли. Большое количество нейтрофилов и /или низким числом лимфоцитов может способствовать росту опухоли и метастазирование или подавляющих лимфокинактивированных клетки-киллеры, тем самым counterweighing иммунный противоопухолевый ответ [10,11].
<Р> Хотя адъювантной химиотерапии теперь может улучшить исход резекции желудка рака, эффект адъювантной химиотерапии остается ограниченным. Таким образом, точная оценка прогноза особенно важно для выявления пациентов, которые могут извлечь пользу от химиотерапии, избавляя их от неэффективного лечения. В данном анализе, пациенты с счетами 0 до 2, имели относительно высокую 3-летний курс OS (98,9%); Эти пациенты не могут извлечь пользу из адъювантной химиотерапии, что позволяет избежать токсичности химиотерапии. Для пациентов с умеренным риском смерти, адъювантной фторурацил монохимиотерапии может быть вариант; S-1 монохимиотерапии был более эффективен для ранней стадии болезни, основанный на анализе подгруппы исследования АЦТИ-GC. У пациентов с высокими баллами имели относительно плохой прогноз, и интенсивной послеоперационной химиотерапии с несколькими агентами могут быть оптимальная стратегия лечения.
<Р> Насколько нам известно, данное исследование является первым очертить удобным прогностическую модель, включающая легко доступны маркеры воспаления и клиникопатологическими параметры для пациентов, перенесших потенциально целебное резекцию рака желудка. Эта прогностическая модель может помочь врачам в индивидуальной стратификации риска, что позволяет более подходящие процедуры для каждого пациента, особенно пациентов с лимфоузлов раком желудка. На основании полученных результатов, послеоперационную адъювантной химиотерапии может быть оптимальным для узла-отрицательных пациентов с высоким риском. Тем не менее, окончательные выводы не следует проводить до тех пор, перспективных рандомизированных контролируемых испытаний не выполняются. Дальнейшие исследования адресации стратегии лечения на основе оценки степени риска являются оправданными, чтобы максимизировать эффективность химиотерапии и уменьшить излишнюю химиотерапии.
Выражение признательности
<р> Мы с благодарностью поблагодарить сотрудников Департамента медицинской онкологии при первой Больница Китайского медицинского университета за их предложения и помощь.