PLoS ONE: Ассоциация MTOR и AKT Gene полиморфизмов с восприимчивостью и выживание рака желудка

Абстрактный

Фон
<р> фосфоинозитидного 3-киназы (PI3K) /протеинкиназы В (РКВ, AKT) /мишень рапамицина у млекопитающих (МРМ) сигнальный путь играет критическую роль в ангиогенеза и рост клеток, пролиферации, обмен веществ, миграцию, дифференцировку и апоптоз. Генетическое разнообразие в ключевых факторов этого пути может влиять на функцию белка и передачу сигналов, что способствует инициации заболевания и прогрессирования. Исследования показывают, что MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 полиморфизм связаны с риском и /или прогноза нескольких типов рака. Тем не менее, эта связь с раком желудка (GC), остается неясным. Целью данного исследования было изучение роли MTOR
и AKT
полиморфизмов риска и прогноза GC.

Методы

Sequenom платформа MassARRAY была использована для генотипу 1842 лиц для MTOR
rs1064261 T → C и AKT
rs1130233 G → A полиморфизма. ELISA использовали для обнаружения Helicobacter Pylori
антител в сыворотке. Иммуногистохимическое анализ был использован для выявления общих и фосфорилированные MTOR и Akt белков.

Результаты
<р> MTOR
rs1064261 (TC + ​​CC) генотип и AKT <бр> rs1130233 (GA + AA) генотипа были связаны с повышенным риском развития ГК у мужчин ( P
= 0,049, P
= 0,030). В H
. пилори
-отрицательные лиц, то AKT
rs1130233 и GA (GA AA +) генотипы были связаны с повышенным риском атрофический гастрит (АГ; P
= 0,012, P
= 0,024). Примечательно, что AKT
rs1130233 (GA + AA) генотип продемонстрировали значимые взаимодействия с H
. пилори
в прогрессии заболевания от здоровых (CON) на AG ( P
= 0,013) и от AG до GC ( P
= 0,049). Кроме того, для лиц с AKT
rs1130233 вариант, те, в H. Pylori-положительной группы имели более высокие уровни фосфорилированного AKT экспрессии (п-AKT). AKT
rs1130233 генотип было установлено, что связано с клинико-патологическими параметрами, включая метастазов в лимфатических узлах и потребление алкоголя ( P
&л; 0,05).

Вывод изображения <р> MTOR
rs1064261and AKT
rs1130233 полиморфизма были связаны с повышенным риском GC у мужчин и увеличение риска АГ в H
. пилори
-отрицательные лиц. Значительное взаимодействие существует между AKT
rs1130233 генотип и H
. пилори
инфекция в CON → прогрессирование заболевания AG → GC. AKT
rs1130233 генотип под влиянием р-AKT экспрессии белка в H
. пилори
-infected лиц
<р> Цитирование:. Бяо Y, Li Y, Сюй Q, Лю J-ш, Xing С-г, Се X-d и др. (2015) Ассоциация MTOR
и AKT
генных полиморфизмов с восприимчивостью и выживание рака желудка. PLoS ONE 10 (8): e0136447. DOI: 10.1371 /journal.pone.0136447
<р> Редактор: Масару Като, Национальный центр рака, JAPAN
<р> Поступило: 2 марта 2015 года; Принято: 3 августа 2015 года; Опубликовано: 28 августа 2015
<р> Copyright: © 2015 Бяо и др. Это статья открытого доступа распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
<р> Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах своих подтверждающей информации, файлов бумаги и
<р> Финансирование:. работа выполнена при финансовой поддержке грантов программы фундаментальных исследований ключевых национальных Китая (. 973 Программа № объекта 2010CB529304), Национальный фонд естественных наук Китая ( Ссылка No.31200968)
<р> конкурирующие интересы:. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка (GC) является одним из наиболее распространенных видов рака. во всем мире и является основной причиной, связанной с раком смерти [1]. Инициирование и развитие GC является многоступенчатым процессом под влиянием генетических и экологических факторов. Исследования показали, что экзогенные факторы окружающей среды, включая хеликобактерной
(HP) инфекции, диеты привычки, курение, алкоголь пить, и экономические факторы способствуют канцерогенеза желудка [2]. В аналогичных условиях окружающей среды, люди с различной генетической фоне страдают различные риски рака с различными клиническими результатами. До сих пор взаимодействие генетических и экологических факторов с желудочной канцерогенеза не было в значительной степени неизвестны.
<Р> полиморфизмы представляют собой класс генетических факторов, которые участвуют в желудочном канцерогенезе и определяют межиндивидуальную вариации GC риска. Генетические полиморфизмы могут ослабить внутренние защитные механизмы и увеличить ущерб, наносимый окружающей среде канцерогенов. Носители восприимчивых генотипов подвержены большему риску развития рака, чем те, с устойчивых генотипов в аналогичных условиях. Таким образом, генетические факторы играют решающую роль в GC риска и клинические исходы.
<Р> фосфоинозитидного 3-киназы (PI3K) /протеинкиназы В (РКВ, AKT) /мишень рапамицина у млекопитающих (МРМ) путь регулирует различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию, миграцию и апоптоз. Тапиа и др. сообщили о том, что PI3K /Akt /МРМ путь активируется в GC и что большинство белков (фосфорилированные и нефосфорилированным формы) изучали до сих пор в этом пути избыточно экспрессируются в опухолевых тканях [3]. MTOR является ключевым членом PI3K /AKT /MTOR пути и ядро ​​сигнальной молекулы обмена веществ [4, 5]. Одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) могут влиять на экспрессию MTOR и транскрипционную активность, изменяя тем самым функцию белка. До сих пор, в общей сложности 14 полиморфизмов в этом гене были изучены, из которых три ОНП (rs2295080, rs1883965 и rs2536) были наиболее широко сообщалось. Rs2295080 полиморфизм в области промотора, как сообщается, уменьшить риск почечно-клеточного рака [6], ГХ [7], и рак предстательной железы [8] путем downregulating эндогенную экспрессию белка. Rs1883965 полиморфизм был связан с повышенным риском [9] GC и пищевода плоскоклеточного рака [10]. Кроме того, rs2536 полиморфизм связан с существенно повышенным риском развития рака предстательной железы [8]. Кроме того, МРМ
rs11121704 полиморфизм связана с худшими клиническими параметрами (смерть, метастазирование и устойчивость к химиотерапии) [11]. Есть 45 экзонов в МРМ
гена, и rs1064261 полиморфизм расположен в экзоне 18. Изменение Т → С находится на границе экзон 18 и интрон 19, но его отношение с болезнью до сих пор неясно .
<р> AKT
гена имеет решающее значение для выживания клеток и кодирует важную нижестоящим эффектором в PI3K / AKT
/ MTOR
путь, который регулирует ключ клеточные функции, включая метаболизм глюкозы и синтеза белка. AKT
, в качестве альтернативы известный как AKT1
, имеет пять широко исследуемые полиморфизмы (rs3803300, rs1130214, rs2494732, rs2498804 и rs1130233); Первые четыре были связаны с риском или прогноза рака носоглотки, полости рта плоскоклеточный рак, и немелкоклеточного рака легкого. Rs1130233 полиморфизм находится в 8-й экзон и G → Разновидностью расположена на границе 8-й экзон и интрон 7. <ЕМ> АКТ
1 АА гаплотип для обоих rs1130233 и rs2494732, как сообщается, придают повышенный риск карцинома носоглотки [12]; гаплотип, содержащий вариантные аллели rs1130214 и rs3803300 полиморфизма значительно повышает восприимчивость к оральному плоскоклеточного рака [13]. были обнаружены Носителями (GT + GG) генотипа AKT
1 rs2498804 или CT /TT генотип AKT
1 rs2494732, имеют повышенный риск развития мозга метастазирования немелкоклеточного рак легкого [14]. AKT
1 rs3803300, rs1130214 и rs2494732 оказывают значительное влияние на выживаемость немелкоклеточного больных раком легкого: больные с rs3803300 G аллеля и rs1130214 G аллеля имел более короткий выживание общей выживаемости (ОВ) и без признаков заболевания (ДФС) раз [15].
<р> Несмотря на различия в MTOR
и AKT
играют важную роль в канцерогенезе желудка, ни одно исследование не исследовал отношение AKT
полиморфизм с GC риска и прогноза. Кроме того, механистический связь между MTOR
rs1064261 и на восприимчивость рака и выживания неизвестны. Для того, чтобы выяснить, будь то MTOR
и AKT
полиморфизмы могут служить в качестве риска и /или прогностических маркеров для GC, мы исследовали MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 полиморфизм по отношению к GC риска и их взаимодействия с H
. пилори
в исследование случай-контроль 1842 предметов. В 205 лиц, имеющих достаточный объем данных, параметры клинико-патологические были проанализированы с целью изучить связь этих двух полиморфизмов с GC прогнозом и, таким образом, определить новые биомаркеры для GC риска и прогноза.

Материалы и методы

Дизайн исследования и исследование населения
<р> дизайн данного исследования был одобрен Комитетом по этике человека Первого филиал больницы Китайского медицинского университета (Шеньян, Китай) с помощью. Каждый участник дали письменное информированное согласие в ходе эпидемиологического расследования. Дизайн исследования включал две части (полиморфизм и уровень белка анализ) и ассоциации между полиморфизмом и риском заболевания и прогноза были исследованы. При анализе риска GC, пациенты GC были из первой филиал больницы Китайского медицинского университета, который получил хирургической операции резекция или гастроскопическое диагноз /лечение в период между 2004 и 2013. пациентов контрольной группы AG были набраны из проверки здоровья программы в Zhuanghe, Ляонин Область, в период с 2002 по 2013 год Все диагнозы были основаны на гастроскопической и гистопатологических обследований
<р> Кроме того, случаи GC были классифицированы по типу кишечного и диффузного типа на основе классификации Лорена [16, 17]. Классификация и постановка AG были основаны на новой системе Сиднея [18, 19]. участники управления имели нормальные результаты желудка или гастрит только. Информация о привычке курение, употребление алкоголя и семейной истории были приобретены "лицом к лицу" анкетного опроса. Курильщики и алкогольные напитки были определены следующим образом: если один курил больше, чем один раз в день, и если это длилось более 1 года, то этот человек был определен как курильщики, и эта ситуация входит нынешних курильщиков и бывших курильщиков, которые бросить курить больше чем на 1 год. Лица, которые не удовлетворяют этой ситуации были определены как никогда не куривших. Если употреблять одну бутылку пива или пятый фунт спиртного в день, и если эта ситуация длилась более 1 года, то этот человек считался пьющих. Лица, которые не соответствуют этому стандарту были определены как трезвенники. Голодание венозной крови получали от каждого участника и хранили при -20 ° С в сыворотке крови и сгустками клеток.
<Р> Для дальнейшей оценки отношения полиморфизмов с клинико-патологическими параметрами и выживании GC, мы провели прогностическую анализ пациентов GC для которых достаточно, клинические данные были доступны. Данные гистологии были оценены в соответствии с критериями организации здравоохранения и опухолевого узла-метастаз (TNM) постановка послеоперационными патологическими образцов было сделано в соответствии с 7-м издании Международного союза по борьбе с раком (UICC) /Американский Объединенный комитет по вопросам рака (AJCC) ( 2010) критерии. У больных с отдаленными метастазами перед операцией, те, кто получил лучевой терапии или химиотерапии до операции, а с недостаточной информацией для прогностического анализа были исключены. Анализ чувствительности проводили, чтобы проверить, были ли исключенные пациентов эффект к анализу выживаемости. Последующая деятельность по итогам всех пациентов была завершена в мае 2014 г.

SNP генотипирования
<р> геномную ДНК экстрагировали из образцов крови с использованием метода фенол-хлороформ [20] и разбавляют до рабочей концентрации 50 нг /мкл для MTOR
rs1064261 T → C и AKT
rs1130233 G → A генотипирование. Образцы были помещены случайным образом в 384-луночные планшеты и анализировали слепым методом на их заболевания. Генотипирование осуществляли с использованием платформы Sequenom MassARRAY (Sequenom, Сан-Диего, Калифорния, США) в соответствии с инструкциями изготовителя. Для контроля качества, 5% образцов неоднократно претерпевала генотипирование; результаты были на 100% соответствуют.

H. пилори серологические исследование
<р> анализ Серология для обнаружения H
. пилори
инфекции проводили с помощью ELISA ( H
. пилори
-IgG ELISA набор, Biohit, Хельсинки, Финляндия), как описано ранее [21]. Чтение > 34 фермента иммунные единицы считали, чтобы указать H
. пилори
позитивности.

Обнаружение MTOR и AKT белков в тканях
<р> иммуногистохимического анализа был использован для определения экспрессии общей и фосфорилированной MTOR и АКТ (п-MTOR и р -AKT) белки в 65 фиксированных формалином, парафин образцов ткани GC. Образцы ткани были разрезаны на 4-мкм срезы толщиной и смонтированный на поли-L-лизин покрытием предметные стекла. После извлечения антигена лимонной кислоты, первичного антитела инкубировали с срезах тканей при 4 ° С в течение ночи (концентрация разведения: МРМ и п-МРМ 1: 100, АКТ 1: 300, и п-АКТ 1:50, все были приобретены у Cell Signaling Технологии). После трех 5-минутных промывок в фосфатно-солевом буфере, тканевые срезы инкубировали с биотинилированным вторичным антителом (Maixin, Фуцзянь, Китай) и стрептавидин-биотин пероксидазы в течение 10 мин каждый при 37 ° С. Для отрицательных контролей, первичное антитело было заменено буфером PBS.

Статистический анализ
<р> Статистический анализ проводили с использованием программы SPSS (версия 18.0) статистического программного обеспечения (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США). Харди-Вайнберга (HWE) впервые была оценена у здоровых людей. Скорректированные отношения шансов и 95% доверительный интервал (ДИ) для соотношения между обоими полиморфизмов и риском заболевания были вычислены многофакторной логистической регрессии, с поправкой на пол, возраст, и H
. пилори
серологического статуса. . В стратифицированной анализе, когда стратифицированной по возрасту, полу и H
регулировали пилори
серологического статуса; ., Когда стратификация по полу, возрасту и H
регулировали пилори
серологического статуса; и когда расслаивается на H
. пилори
серологического статуса, пола и возраста были скорректированы. Тест отношения правдоподобия было проведено с целью оценки эффектов взаимодействия генотипа и H
. пилори
на риск заболевания путем сравнения модели с участием только основные эффекты от пола, возраста, H
. пилори
статус и генотип с полной моделью (также содержащей член взаимодействия генотипа с H
. пилори
статус). χ Пирсона тест 2 был использован для оценки соотношения различных генотипов с клинико-патологическими параметрами ГХ. Точный метод Фишера использовали, когда ожидаемая частота была меньше, чем пять. Метод Каплана-Мейера был использован для визуализации OS генотипом группы. Тест журнала ранга был использован для исследования различий в выживаемости распределений. Univariable и многомерные модели пропорционального риска Кокса были проведены для расчета сырой нефти или скорректированные коэффициенты опасных факторов и 95% ДИ для каждого генотипа оценки влияния на выживаемость с или без корректировки на искажающих факторов. Логистический регрессионный анализ был использован для изучения влияния полиморфизмов на экспрессию белка с коррекцией по полу, возрасту, и H
. пилори
статус. Два хвостами P
значения &л;. 0,05 считались статистически значимыми

Результаты

характеристики пациентов Исходные изображения <р> Демографические и клинические характеристики 1842 лиц, участвующих в анализе риска, включающий 483 GC 686 пациентов, больных АГ и 673 здоровых лиц представлены в таблице 1. Оба ОНП присутствовали в HWE; Распределение генотипов приведена в таблице 2. Результаты анализа чувствительности показано в таблице S1, которая проверила, исключенные пациенты не имели никакого влияния на анализ выживаемости. Демографические и клинические характеристики 205 пациентов GC, участвующих в анализе выживаемости, включая возраст, пол, Боррманна классификация, классификация Лорен, стадия TNM, модель роста, глубина вторжения, метастазов в лимфатических узлах, курение, алкоголь, семейная история, и H
. пилори
инфекции приведены в таблице 3.

Ассоциация полиморфизмов с GC и AG риска

Multivariable логистической регрессии была использована для исследования ассоциации MTOR <бр> rs1064261and AKT
rs1130233 с GC и риска АГ. Там не было никаких существенных различий в MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 на риск CON → AG, AG → GC, CON → GC или CON + AG → прогрессия GC (Таблица 2) .
<р> при анализе стратификации мужчин (таблица 2), носителей ТК генотипа MTOR
rs1064261 имели 1,55-кратное увеличение риска GC по сравнению с АГ ( P <бр> = 0,049, 95% ДИ 1.00-2.38); А аллель AKT
rs1130233 присвоил 1,32 раза, 1,29 раза, а 1,30-кратное увеличение AG → GC, CON → GC, и (CON + AG) → прогрессировании ГХ, соответственно, над G аллель ( P
= 0,013, 95% ДИ 1.06-1.64; P
= 0,038, 95% ДИ 1.01-1.64; и P
= 0,008, 95% доверительный интервал 1.07-1.58, S2, таблица). В H
. пилори
-отрицательное группой, AKT
rs1130233 Г.А. генотип был связан с 1,69-кратным увеличением риска АГ по сравнению с CON ( P
= 0,012, 95% доверительный интервал 1.12-2.54, таблица 2). Кроме того, ни одна значимая связь не была обнаружена между этими двумя полиморфизмов и кишечника типа или диффузного типа GC в общем и стратифицированных анализа (S3 и S4 таблиц).
<Р> Затем мы провели анализ взаимодействия для MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 с H
. пилори
инфекции. Результаты показали, что AKT
rs1130233 (GA + AA) генотип оказал значительное взаимодействие с H
. пилори
инфекция в CON → AG и AG → GC прогрессии ( P
= 0,013 и P
= 0,049; таблица 4). Тем не менее, никакого значимого взаимодействия MTOR
rs1064261 с AKT
rs1130233 наблюдалась CON → AG → прогрессии GC в общем и стратифицированных анализов (S5 таблицу). Кроме того, не было никакого значимого взаимодействия между этими двумя полиморфизмов и H
. пилори
инфекция в CON → AG → прогрессия GC (таблица 4).

Ассоциации ОНП с клинико-патологическими параметрами больных GC

Анализ соотношения MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 с клинико-патологическими параметрами у больных GC предположил, что AKT
rs1130233 GA и GA (+ AA) вариант генотипы встречаются чаще у больных ГЦ без метастазов в лимфатических узлах, чем в тех с метастазов в лимфатических узлах (GA 89,1% против 71,1%, P
= 0,012; GA + AA 92,2% против 81,1%, P
= 0,030). Г.А., А., и (ГА + АА) генотипы были более частыми в пьющих, чем в непьющих (GA 61,0% против 95,8%, P
= 0,047; AA 63,6% против 88,9%, P
= 0,047; GA + AA 76,8% против 96,9%, P
= 0,038; таблица 5). Тем не менее, не наблюдалось значимой связи между MTOR
rs1064261 варианты и параметры клинико-GC у пациентов.

Нет ассоциации между ОНП и GC выживаемости пациентов

Univariable и многофакторной Кокса модели были выполнены, чтобы оценить эффект MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 полиморфизма на выживание GC (таблица 6). Потому классификации Лорен, TNM стадии, характер роста, глубина вторжения, и узел метастаза лимфатический были связаны с выживаемостью ( P
&л; 0,05, как показано в таблице 3), они рассматривались как скорректированных covariables в Cox пропорциональная опасности регрессионной модели. Результаты не показали существенной связи между этими двумя ОНП и ГХ прогноза (таблица 6). Точно так же, стратифицированная анализ не показал каких-либо значимую связь между SNP генотипа и ГХ прогноза (S6 Table).

SNP генотип коррелирует с экспрессией всего и фосфорилированные белки
<р> Выражение общей и фосфорилированной MTOR и AKT белков анализировалась в тканях из разных групп участников (рис.1). В целом, не было никакой значимой связи между MTOR
rs1064261 или AKT
rs1130233 полиморфизм и всего или фосфорилированные MTOR и AKT белки. В H
. пилори
-положительным подгруппа, доля р-AKT-позитивных клеток в группе генотипа вариант значительно выше, чем в дикого типа группы ( P
= 0,045; таблица 7).

Обсуждение
<р> В этом исследовании мы сообщаем впервые в ассоциацию MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 полиморфизма с GC риска и прогноза , У мужчин MTOR
rs1064261 (TC + ​​CC) генотип и аллеля AKT
rs1130233 были связаны с повышенным риском GC. В H
. пилори
-отрицательные мужчин, то AKT
rs1130233 (GA + AA) генотип был связан с повышенным риском АГ. Кроме того, AKT
rs1130233 (GA + AA) генотип показал значительное взаимодействие с H
. пилори
инфекция в CON → AG → прогрессии GC. Вариант генотип AKT
rs1130233 связана с увеличением экспрессии р-AKT белка. AKT
rs1130233 полиморфизм также был связан с метастазов в лимфатических узлах и потреблением алкоголя. Эти результаты дают экспериментальные доказательства для поддержки MTOR и AKT в качестве потенциальных биомаркеров специфических типов GC, а также дать ключ к взаимодействию между H
. инфекция пилори
и МРМ /AKT сигнализации.
<Р> ген MTOR
расположен на хромосоме человека 1p36.2 и кодирует белок 289 кДа MTOR, состоящий из 2549 аминокислот , MTOR является членом семейства фосфатидилинозитол-киназы (PIK) и имеет серин /треонин киназ. Мы обнаружили, что ген MTOR
(TC + ​​CC) вариант генотип был связан с повышенным риском GC у мужчин, предполагая, что она участвует в канцерогенезе. MTOR существует главным образом в цитоплазме при нормальных условиях и проникает в ядро ​​после активации регулировать нижестоящие мишени эукариотической инициации фактор 4E (РКРП-4E) связывающий белок 1 (4Е-BP1) и рибосомы 40S малой субъединицы S6 протеинкиназы (p70S6K) [22 -24]. Последнее является существенным членом PI3K /Akt /MTOR пути и центральную метаболический сигнальной молекулы. MTOR интегрирует множество клеточных сигналов от факторов роста и питательных веществ и энергии состояния; Таким образом, он имеет важные биологические функции в ангиогенезе и роста клеток, пролиферации, обмена веществ, миграции, дифференцировки и апоптоза [25]. Его функция тесно связана с превращением нормальной к раковым клеткам и к пролиферации раковых клеток. Генетические вариации в генах сигнального пути МРМ ( PI3K
, AKT
и PTEN
) может способствовать канцерогенез [26-28]. MTOR
ОНП, как сообщается, связаны с восприимчивостью к GC [7, 9], почечно-клеточный рак [6], рак предстательной железы [8], а также пищевода плоскоклеточный рак [10]. Эти ОНП может повлиять на уровни экспрессии MTOR и транскрипционной активности, изменяя тем самым функцию белка. G аллель MTOR
rs2295080 полиморфизм связан с уменьшенным риском GC, возможно, в результате снижения активности промотора и экспрессии мРНК [7]. Другой MTOR
полиморфизма находится в области промотора, rs1883965 G → A, предоставляющем повышенный риск [9] GC и пищевода плоскоклеточного рака [10]. Наши данные свидетельствуют о том, что (TC + ​​CC) генотип ассоциируется с повышенным риском GC у мужчин, хотя и не наблюдалось никакого влияния на экспрессию белка. MTOR
может способствовать пролиферации клеток и несколько "онкогенные" характеристики. Вариант генотип может иметь еще более онкогенного активностью. Как мужчины, более вероятно, будут подвергаться воздействию нескольких факторов воздействия риска (курение, алкоголь и вредные для здоровья привычки жизни), носители определенного генотипа могут быть подвержены повышенному риску GC.

AKT
, то v- AKT
мышиной тимомы вирусных онкогенов гомолога, карты на хромосоме человека 14q32.32 и кодирует белок, состоящий из 56 кДа, состоящий из 480 аминокислот [15]. АКТ является важным эффектора сигнального пути PI3K /Akt /МРМ, и генетические мутации или ненормальной экспрессии белка может изменять различные клеточного процесса, включая миграцию, пролиферацию, рост и выживание. Кроме того, активация AKT участвует в клеточной пролиферации и апоптоза, которые связаны с инициации рака и прогрессии [29]. AKT
ОНП, как сообщается, связаны с восприимчивостью к и /или прогноза различных типов рака, включая рак носоглотки [12], пероральный плоскоклеточного рака [13, 30], немелкоклеточного рака легкого [14 , 15], протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [31], и GC [32] с помощью эффектов на экспрессию белка и транскрипционной активности. Wang и др. изучены четыре ОНП, включая rs1130233 в китайской популяции [13], и обнаружили, что три полиморфизмы были связаны с восприимчивостью к оральной плоскоклеточный рак или ДФС, но без существенного отношения к rs1130233. Чжан и др. Сообщается, что гаплотипы А.А. AKT
rs1130233 и rs2494732 присвоил повышенный риск носоглотки карциномы [12] и что некоторые AKT
гаплотипы вызывают экспрессию белка AKT увеличилась [33, 34], что приводит к изменению клеточного миграции и пролиферации. Таким образом, AKT
rs1130233 аллеля может быть увеличена пролиферативную активность. В этом исследовании мы обнаружили, что AKT
rs1130233 аллеля присвоил повышенный риск GC у мужчин. Как правило, мужчины имеют более высокий GC заболеваемости и более высокий уровень смертности, чем GC взрослых женщин [35]. Высокий уровень воздействия мужчин на окружающую среду факторов риска (курение, алкоголь и нездоровых жизненных привычек) повышает их восприимчивость к GC [36]. По мере того как аллель может иметь более сильную пролиферативную активность, совокупный эффект AKT
полиморфизм и пол может частично объяснить наблюдаемый высокий риск GC, связанный с AKT
rs1130233 полиморфизма у самцов.

Кроме того, мы обнаружили, что в H
. пилори
-отрицательное подгруппе AKT
rs1130233 (GA + AA) генотип был связан с повышенным риском АГ. AKT
rs1130233 полиморфизм показали значительное взаимодействие с H
. пилори
инфекция в CON → AG → прогрессии GC. Широко распространено мнение, что H
. пилори
является одной из основных причин GC. H
. пилори
вирулентные факторы могут вызывать аномальную клеточную пролиферацию и апоптоз посредством регуляции сигнальных путей (включая PI3K /AKT); это недавнее исследование горячих точек [37-39]. Tabassam и др. предположил, что AKT фосфорилирования, индуцированное H
. пилори
вирулентности факторы CAG PAI и OipA регулирует внутриклеточные сигналы, ответственные за ряд клеточных функций, участвующих в желудочном канцерогенезе. Конкретное продвижение AKT серин или треонин 473 308 фосфорилирования CAG PAI и OipA может нарушить вниз по течению пролиферации и апоптоза сигналов. Сочетание CAG PAI и OipA достаточно, чтобы активировать PI3K /PDK1 путь и AKT /ERK /сигнализации вниз по течению [39]. Накаяма и др. Сообщается, что H
. пилори
фактор вирулентности VacA индуцирует функцию β-катенина путем активации PI3K /Akt путь и дезактивирующих GSK33β [38], регулируя тем самым клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Эти данные свидетельствуют о том, что взаимодействие H
. пилори
с активированным AKT имеет биологическую функцию. Тем не менее, ни один из этих двух полиморфизмов включенных в это исследование, ни H
. пилори
инфекции в контексте этих полиморфизмов показал значительное взаимодействие с GC. В целом, эти данные подчеркивают важную роль AKT
rs1130233 полиморфизма в PI3K /MTOR /AKT пути. Кроме того, в H
. пилори
-положительным подгруппа, те, с AKT
rs1130233 вариант генотипа увеличилась р-AKT выражения. Поскольку этот полиморфизм показал взаимодействие с H
. пилори
инфекции, влияние этого полиморфизма на экспрессию белка может возникнуть только при наличии H
. пилори
инфекции. Генетическая мутация приводит к аномальной экспрессии AKT, как сообщается, способствуют миграции и пролиферации клеток [40, 41], что может объяснить, почему этот полиморфизм повышает риск AG. Будущие крупномасштабные исследования, чтобы подтвердить эти результаты.
<Р> Мы также сравнили распределение генотипов этих двух полиморфизмов в группах с различными клинико-патологическими параметрами и оценивали их связь с GC прогнозом. Мы обнаружили, что AKT
rs1130233 Г.А., AA, и (GA + AA) генотипы в пьющих были более частыми, чем в непьющих. Поэтому мы предполагаем, что пьющие с AKT
rs1130233 Г.А., AA, и (GA + AA) генотипы более восприимчивы к GC. Аван и др. [31] сообщили, что AKT
rs1130233 аллеля связано со снижением выживаемости больных панкреатических протоков аденокарциномы, которые можно было бы отнести к уменьшению AKT1
мРНК и экспрессии белка и снижению эффективности апоптоза [33 , 42]. AKT
rs1130233 аллеля является генотип риск развития рака, возможно, в связи с потреблением алкоголя, как употребление алкоголя является одним из повышенных факторов риска GC [43-46]. Тем не менее, ни одна значимая связь этих двух полиморфизмов с выживанием GC не был найден Cox регрессионного анализа. Из-за относительно небольшого размера выборки, смещение отзыв может существовать в исследовании случай-контроль, и статус результат может быть причиной случаев, чтобы изменить свой профиль экспозиции. Таким образом, необходимы дальнейшие эксперименты и крупномасштабные исследования, чтобы подтвердить наши результаты.
<Р> Настоящее исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, размер выборки был относительно небольшим, особенно для экспрессии белка выживания и анализа, оба из которых требуют дальнейшего подтверждения в больших популяциях. Во-вторых, только ОС была проанализирована в анализе выживаемости и другие прогностические параметры, такие как выживаемость без прогрессирования также оправдано. В-третьих, анализ выживаемости проводили только в подмножестве целых пациентов GC, которые могли бы сделать вероятность селективного смещения, и большой размер выборки для прогностического исследования должны быть выполнены в ближайшее время. В-четвертых, функциональные эксперименты необходимы для выяснения основного механизма заболевания.

Вывод изображения

Таким образом, отношение MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 полиморфизма с GC восприимчивости и ОС было показано впервые. MTOR
rs1064261 и AKT
rs1130233 полиморфизм были значительно связаны с риском GC у мужчин. AKT
rs1130233 полиморфизм и H
. пилори
инфекции показали значительное взаимодействие в CON → AG → прогрессировании ГХ. AKT
rs1130233 полиморфизм был связан с увеличением р-AKT экспрессии белка в H
. пилори
-положительные лиц.

• PLoS ONE: Диетическое потребление жиров и риск рака желудка: Мета-анализ обсервационных исследований
• PLoS вычислительной биологии: открытие Synergies наркотиков в клетках рака желудка, предсказываемых Logical Modeling