De peer-reviewed studie, gepubliceerd als voordruk, zal helpen bij het concentreren van inspanningen om te begrijpen wat SARS-COV-2 in het lichaam doet, waarom sommige mensen vatbaarder zijn, en hoe u het beste naar behandelingen kunt zoeken, zeggen de onderzoekers.
Toen het nieuws bekend werd over een nieuw coronavirus in China, Ordovas-Montanes en Shalek hadden al verschillende celtypen bestudeerd uit het hele menselijke ademhalingssysteem en de darm. Ze hadden ook gegevens verzameld van primaten en muizen.
In februari, ze begonnen in deze gegevens te duiken.
We begonnen te kijken naar cellen uit weefsels zoals de bekleding van de neusholte, de longen, en darmen, op basis van gemelde symptomen en waar het virus is gedetecteerd. We wilden de best mogelijke informatie bieden over ons hele spectrum van onderzoeksmodellen."
José Ordovas-Montanes, doctoraat in het Boston Children's Hospital
Recent onderzoek had aangetoond dat SARS-CoV-2, net als het nauw verwante SARS-CoV dat de SARS-pandemie veroorzaakte, gebruikt een receptor genaamd ACE2 om toegang te krijgen tot menselijke cellen, geholpen door een enzym genaamd TMPRSS2. Dat bracht Ordovas-Montanes en Shalek en collega's ertoe een eenvoudige vraag te stellen:welke cellen in ademhalings- en darmweefsel brengen zowel ACE2 als TMPRSS2 tot expressie?
Om deze vraag te beantwoorden, het team wendde zich tot eencellige RNA-sequencing, die identificeert welke van de ongeveer 20, 000 genen zijn "aan" in individuele cellen. Ze ontdekten dat slechts een klein percentage van de menselijke ademhalings- en darmcellen, vaak ruim onder de 10 procent, maak zowel ACE2 als TMPRSS2. Die cellen vallen in drie soorten:bekercellen in de neus die slijm afscheiden; longcellen bekend als type II pneumocyten die helpen de longblaasjes (de zakjes waar zuurstof wordt opgenomen) in stand te houden; en één type zogenaamde enterocyten die de dunne darm bekleden en betrokken zijn bij de opname van voedingsstoffen.
Bemonstering van niet-menselijke primaten toonde een vergelijkbaar patroon van vatbare cellen.
"Veel bestaande respiratoire cellijnen bevatten mogelijk niet de volledige mix van celtypen, en missen mogelijk de typen die relevant zijn, Ordovas-Montanes merkt op. "Als je eenmaal begrijpt welke cellen geïnfecteerd zijn, je kunt beginnen te vragen, 'Hoe werken deze cellen?' 'Is er iets in deze cellen dat cruciaal is voor de levenscyclus van het virus?' Met meer verfijnde cellulaire modellen, we kunnen betere screenings uitvoeren om te ontdekken op welke bestaande medicijnen die biologie is gericht, het bieden van een opstap om in muizen of niet-menselijke primaten te gaan."
Maar het was de tweede bevinding van de studie die de wetenschappers het meest intrigeert. Ze ontdekten dat het ACE2-gen, die codeert voor de receptor die door SARS-CoV-2 wordt gebruikt om menselijke cellen binnen te dringen, wordt gestimuleerd door interferon - een van de belangrijkste afweermechanismen van het lichaam wanneer het een virus detecteert. Interferon zette het ACE2-gen op hogere niveaus aan, mogelijk het virus nieuwe portalen geven om binnen te komen.
"ACE2 is ook van cruciaal belang bij het beschermen van mensen tijdens verschillende soorten longletsel, " merkt Ordovas-Montanes op. "Als ACE2 opkomt, dat is meestal een productieve reactie. Maar aangezien het virus ACE2 als doelwit gebruikt, we speculeren dat het die normale beschermende reactie zou kunnen uitbuiten."
interferonen, in feite, worden getest als een behandeling voor COVID-19. Zouden ze helpen, of zouden ze meer kwaad dan goed doen? Dat is nog niet duidelijk.
"Het kan zijn dat bij sommige patiënten, vanwege de timing of de dosis, interferon kan het virus bevatten, terwijl in andere, interferon bevordert meer infectie, " zegt Ordovas-Montanes. "We willen beter begrijpen waar de balans ligt, en hoe we een productieve antivirale respons kunnen behouden zonder meer doelwitcellen te produceren die het virus kan infecteren."
De bevindingen kunnen ook leiden tot nieuwe onderzoekslijnen rond ACE-remmers. Deze medicijnen worden vaak gebruikt om hypertensie te behandelen, die in verband is gebracht met een ernstiger ziekte van COVID-19. Zijn ACE-remmers van invloed op het risico van mensen?
"ACE en ACE2 werken op hetzelfde pad, maar ze hebben eigenlijk verschillende biochemische eigenschappen, Ordovas-Montanes waarschuwt. "Het is complexe biologie, maar het zal belangrijk zijn om de impact van ACE-remmers op de fysiologische reactie van mensen op het virus te begrijpen."
Het is ook te vroeg om te proberen de onderzoeksresultaten te relateren aan de "cytokinestorm, " een op hol geslagen ontstekingsreactie die is gemeld bij zeer zieke COVID-19-patiënten. Cytokines zijn een familie van chemicaliën die de immuunreacties van het lichaam versterken om infecties te bestrijden, en interferon maakt deel uit van de familie.
"Het kan zijn dat we een cytokine-storm zien vanwege het falen van interferon om het virus om te beginnen te beperken, dus de longen beginnen om meer hulp te roepen. Dat is precies wat we nu proberen te begrijpen."
Het team wil ook onderzoeken wat het virus doet in de cellen waarop het zich richt, en om weefselmonsters van kinderen en volwassenen te bestuderen om te begrijpen waarom COVID-19 doorgaans minder ernstig is bij jongere mensen. Studies zullen worden voortgezet bij Boston Children's met de steun van Benjamin Raby, MD, MPH, hoofd van de longgeneeskunde, Bruce Horwitz, MD, doctoraat, in de spoedeisende geneeskunde, en Scott Snapper, MD, doctoraat, chef gastro-enterologie.
Carly Ziegler, Samuël Allon, en Sarah Nyquist, van MIT en Harvard, en Ian Mbano van het Africa Health Research Institute waren co-eerste auteurs op het papier in Cel . De studie werd uitgevoerd in samenwerking met de Human Cell Atlas (HCA) Lung Biological Network-groep. De auteurs melden geen concurrerende belangen. Zie de paper voor een volledige lijst van financiers en auteurs.
"Dit is een ongelooflijke inspanning van de gemeenschap geweest -- niet alleen in Boston, maar ook met medewerkers over de hele wereld die allemaal hun niet-gepubliceerde gegevens hebben gedeeld om te proberen potentieel relevante informatie zo snel mogelijk beschikbaar te maken, " zegt Shalek, die co-senior auteur op het papier was met Ordovas-Montanes. "Het is inspirerend om te zien hoeveel er kan worden bereikt als iedereen samenkomt om een probleem aan te pakken."
Ongezond darmmicrobioom vermindert synaptisch snoeien in de hersenen,
Eiwitboodschappers van het menselijk microbioom werpen licht op de menselijke gezondheid
Kankerstof van gewone darmmicrobe
Op geitenmelk gebaseerde formule goed voor de darmgezondheid van zuigelingen
Westers dieet kan het risico op ‘dodelijke sepsis’ verhogen,
Gedomesticeerde honden zullen waarschijnlijk SARS-CoV-2 niet overbrengen,
Rotavirusvaccinatie niet gekoppeld aan risico op diabetes mellitus type 1
Rotavirusinfectie wordt beschouwd als een risicofactor voor type 1 diabetes mellitus (T1DM). De rol die vaccinatie met levend verzwakt rotavirus speelt bij het risico op deze aandoening bij kinderen i
Neil Bell benoemd tot Chief Development Officer van Avacta Life Sciences
Avacta Group plc, de ontwikkelaar van Affimer ® biotherapeutica en reagentia, is verheugd de benoeming van Neil Bell als Chief Development Officer van Avacta Life Sciences met onmiddellijke ingang a
Patiënten met PDS kunnen baat hebben bij vitamine D-supplementen,
suggereert nieuw onderzoek Volgens een nieuwe studie van onderzoekers van de Universiteit van Sheffield, het nemen van vitamine D-supplementen kan helpen om de pijnlijke symptomen van het prikkelbare