El estudio revisado por pares, publicado como una preimpresión, ayudará a enfocar los esfuerzos para comprender qué hace el SARS-COV-2 en el cuerpo, por qué algunas personas son más susceptibles, y cuál es la mejor forma de buscar tratamientos, dicen los investigadores.
Cuando se supo la noticia de un nuevo coronavirus en China, Ordovas-Montanes y Shalek ya habían estado estudiando diferentes tipos de células de todo el sistema respiratorio y el intestino humanos. También habían recopilado datos de primates y ratones.
En febrero, comenzaron a sumergirse en estos datos.
Empezamos a observar células de tejidos como el revestimiento de la cavidad nasal, los pulmones, y tripa, según los síntomas notificados y dónde se ha detectado el virus. Queríamos proporcionar la mejor información posible en todo nuestro espectro de modelos de investigación ".
José Ordovas-Montañés, Doctor. en el Boston Children's Hospital
Investigaciones recientes han encontrado que el SARS-CoV-2, al igual que el SARS-CoV estrechamente relacionado que causó la pandemia del SARS, utiliza un receptor llamado ACE2 para entrar en las células humanas, ayudado por una enzima llamada TMPRSS2. Eso llevó a Ordovas-Montanes y Shalek y sus colegas a hacer una pregunta simple:¿Qué células del tejido respiratorio e intestinal expresan tanto ACE2 como TMPRSS2?
Para abordar esta pregunta, el equipo recurrió a la secuenciación de ARN unicelular, que identifica cuál de aproximadamente 20, Hay 000 genes "activos" en células individuales. Descubrieron que solo un pequeño porcentaje de las células respiratorias e intestinales humanas, a menudo muy por debajo del 10 por ciento, hacer tanto ACE2 como TMPRSS2. Esas células se dividen en tres tipos:células caliciformes en la nariz que secretan moco; células pulmonares conocidas como neumocitos tipo II que ayudan a mantener los alvéolos (los sacos donde se ingiere el oxígeno); y un tipo de los llamados enterocitos que recubren el intestino delgado y participan en la absorción de nutrientes.
El muestreo de primates no humanos mostró un patrón similar de células susceptibles.
"Muchas líneas de células respiratorias existentes pueden no contener la mezcla completa de tipos de células, y puede pasar por alto los tipos que son relevantes, "Notas Ordovas-Montanes." Una vez que comprenda qué células están infectadas, puedes empezar a preguntar "¿Cómo funcionan estas células?" "¿Hay algo dentro de estas células que sea crítico para el ciclo de vida del virus?" Con modelos celulares más refinados, podemos realizar mejores pantallas para encontrar qué medicamentos existentes se dirigen a esa biología, proporcionando un trampolín para entrar en ratones o primates no humanos ".
Pero fue el segundo hallazgo del estudio el que más intriga a los científicos. Descubrieron que el gen ACE2, que codifica el receptor utilizado por el SARS-CoV-2 para ingresar a las células humanas, es estimulado por interferón, una de las principales defensas del cuerpo cuando detecta un virus. El interferón en realidad activó el gen ACE2 en niveles más altos, potencialmente dando al virus nuevos portales para entrar.
"ACE2 también es fundamental para proteger a las personas durante varios tipos de lesiones pulmonares, "señala Ordovas-Montanes." Cuando aparece ACE2, suele ser una respuesta productiva. Pero dado que el virus usa ACE2 como objetivo, especulamos que podría estar explotando esa respuesta protectora normal ".
Interferones De hecho, se están probando como tratamiento para COVID-19. ¿Ayudarían? ¿O harían más daño que bien? Eso aún no está claro.
"Puede ser que en algunos pacientes, debido al horario o la dosis, el interferón puede contener el virus, mientras que en otros, el interferón promueve más infecciones, ", dice Ordovas-Montanes." Queremos comprender mejor dónde está el equilibrio, y cómo podemos mantener una respuesta antiviral productiva sin producir más células diana para que el virus las infecte ".
Los hallazgos también pueden generar nuevas líneas de investigación en torno a los inhibidores de la ECA. Estos medicamentos se usan comúnmente para tratar la hipertensión, que se ha relacionado con una enfermedad COVID-19 más grave. ¿Los inhibidores de la ECA afectan el riesgo de las personas?
"ACE y ACE2 funcionan de la misma manera, pero en realidad tienen diferentes propiedades bioquímicas, "Ordovas-Montanes advierte." Es una biología compleja, pero será importante comprender el impacto de los inhibidores de la ECA en la respuesta fisiológica de las personas al virus ".
También es demasiado pronto para intentar relacionar los hallazgos del estudio con la "tormenta de citocinas, "una respuesta inflamatoria descontrolada que se ha informado en pacientes muy enfermos con COVID-19. Las citocinas son una familia de sustancias químicas que activan las respuestas inmunitarias del cuerpo para combatir infecciones, y el interferón es parte de la familia.
"Podría ser que estemos viendo una tormenta de citocinas debido a que el interferón no pudo restringir el virus para empezar, por lo que los pulmones comienzan a pedir más ayuda. Eso es exactamente lo que estamos tratando de entender en este momento ".
El equipo también quiere explorar qué está haciendo el virus en las células a las que se dirige, y estudiar muestras de tejido de niños y adultos para comprender por qué el COVID-19 suele ser menos grave en personas más jóvenes. Los estudios continuarán en Boston Children's con el apoyo de Benjamin Raby, MARYLAND, MPH, jefe de medicina pulmonar, Bruce Horwitz, MARYLAND, Doctor., en medicina de emergencia, y Scott Snapper, MARYLAND, Doctor, jefe de gastroenterología.
Carly Ziegler, Samuel Allon, y Sarah Nyquist, del MIT y Harvard, e Ian Mbano del Africa Health Research Institute fueron los primeros coautores del artículo en Celda . El estudio se realizó en colaboración con el grupo de la Red Biológica Pulmonar del Atlas de Células Humanas (HCA). Los autores informan que no hay intereses en competencia. Consulte el documento para obtener una lista completa de autores y patrocinadores.
"Este ha sido un esfuerzo comunitario increíble, no solo dentro de Boston, pero también con colaboradores de todo el mundo que han compartido sus datos no publicados para intentar que la información potencialmente relevante esté disponible lo más rápido posible, "dice Shalek, quien fue coautor principal del artículo con Ordovas-Montanes. "Es inspirador ver cuánto se puede lograr cuando todos se unen para abordar un problema".
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