Tyrimas rodo, kaip SARS-CoV-2 replikacijai naudoja imuninės sistemos gynybą

Imuninė sistema iš tikrųjų nori kovoti su SARS-CoV-2 antivirusinėmis signalinėmis molekulėmis. Tačiau Charité ir MDC tyrimų grupė parodė, kaip tokia signalinė molekulė gali skatinti viruso dauginimąsi. Rezultatai buvo paskelbti žurnale EMBO Molecular Medicine.

Dauguma žmonių, užsikrėtusių SARS-CoV-2, gali pasveikti po ligos namuose, net jei jie gali patirti labai įtemptą ligos progresavimą. Kai kurie iš jų neturi jokių simptomų. Tačiau apie dešimt procentų nukentėjusiųjų taip sunkiai serga, kad juos reikia gydyti ligoninėje.

Prielaida, kad silpna imuninė sistema yra už sunkaus progresavimo, yra trumparegiška. Ypač esant kritinei pažangai, imuninė sistema veikia esant stipriam spaudimui, bet nesugeba suvaldyti viruso.

Berlyno tyrimų grupė dabar pastebėjo, kaip SARS-CoV-2 naudoja imuninės sistemos gynybos mechanizmą, kad vis dažniau užgrobtų kūno gleivinės ląsteles ir ten daugintųsi. Jų tyrimas ką tik pasirodė žurnale EMBO Molecular Medicine.

„Tai gali padėti mums paaiškinti, kodėl kai kuriems žmonėms imuninei sistemai sunku reguliuoti ar net nugalėti infekciją, “ - sako daktaras Julianas Heubergeris, Charité - Universitätsmedizin Berlin medicinos departamento Hepatologijos ir gastroenterologijos skyriaus mokslininkas.

Jis yra pirmasis tyrimo autorius ir Emmy Noether tyrimų grupės, kuriai vadovauja PD dr. Michael Sigal Charité ir Berlyno medicinos sistemų biologijos institute (BIMSB), narys, yra Helmholtzo asociacijos (MDC) Max Delbrück molekulinės medicinos centro dalis.

Tyrimui, tyrimų grupė bendradarbiavo su Maxo Plancko infekcijos biologijos instituto (MPIIB) tyrėjais, „Freie Universität Berlin“, ir Honkongo universitetas.

SARS-CoV-2 naudoja gynybos mechanizmą kaip įėjimo uostą

Tiesą sakant, žmogaus kūnas turi labai veiksmingą gynybos mechanizmą nuo įsibrovėlių, remiantis įvairių imuninių ląstelių sąveika. T ląstelės vaidina svarbų vaidmenį:kai jie susiduria su virusais organizme, jie sunaikina paveiktas ląsteles.

Jie taip pat išskiria gama interferono (IFN-γ) signalinę molekulę. Viena vertus, IFN-γ kovoja su infekcijos sukėlėjais. Iš kitos pusės, į įvykio vietą jis kviečia kitas imunines ląsteles.

Heubergeris ir jo kolegos dabar parodė, kaip SARS-CoV-2 gali paversti šį IFN-γ tarpininkaujantį apsauginį mechanizmą savo priešingybe. Be imuninių ląstelių, organizmo gleivinės ląstelės taip pat reaguoja į IFN-γ, formuodamos daugiau ACE2 receptorių.

Šiems ACE2 receptoriams SARS-CoV-2 reikia patekti į ląsteles. Užkrėstos ląstelės, savo ruožtu, pagaminti daugiau ACE2. Šiuo būdu, tiek epitelio ląstelių IFN-γ atsakas, tiek pats virusas sustiprina SARS-CoV-2 infekciją.

Ląstelių diferenciacija pastebėta gaubtinės žarnos organoiduose

Pacientai, užsikrėtę SARS-CoV-2, kartais rodo virškinimo trakto simptomus. Norėdami stebėti imuninę kaskadą žarnyno ląstelėse, Heubergeris augino žmogaus storosios žarnos organoidus. Organoidai yra tam tikri mini organai Petri lėkštelėje, vos kaiščio galvutės dydžio.

Storosios žarnos organoidai yra pagrįsti ląstelėmis, gautomis iš žarnyno biopsijų. Jie auga trimatiais išdėstytais vienetais ir atkartoja žmogaus žarnyno trakto gleivinės ląstelių fiziologiją.

Šie gaubtinės žarnos organoidai yra labai naudinga priemonė. Mes galime juos panaudoti, norėdami ištirti sudėtingą skirtingų signalizacijos kelių sąveiką, kontroliuojančią ląstelių diferenciaciją nuo kamieninių ląstelių iki specializuotų epitelio ląstelių. "

Daktaras Julianas Heubergeris, Mokslininkas, Hepatologijos ir gastroenterologijos skyrius, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Mokslininkai pirmiausia apdorojo išaugintas žarnyno ląsteles IFN-γ, kad imituotų organizmo imuninį atsaką. Tada jie užkrėtė organoidus SARS-CoV-2. Naudodami genų ekspresijos analizę ir lazerinį skenuojantį mikroskopą - specialų optinį mikroskopą, kuris nuskaito mėginį tašku po taško - jie galėjo išmatuoti padidėjusią ACE2 ekspresiją organoiduose. Papildomai, kiekybinė polimerazės grandininė reakcija (PGR) nustatė padidėjusią viruso gamybą.

Kitaip tariant, daugiau IFN-γ reiškia daugiau ACE2. Daugiau ACE2 reiškia, kad į virusus gali patekti daugiau virusų. Kuo daugiau virusų patenka į ląsteles, tuo daugiau virusų gaminasi. Taigi, imuninis atsakas ir paviršinių ląstelių reakcija į infekciją atveria kelią SARS-CoV-2.

Per didelio IFN-γ atsako subalansavimas vaistais

„Manome, kad stiprus imuninis atsakas gali padidinti gleivinės ląstelių jautrumą SARS-CoV-2, “, - sako tyrimo vadovas. Daktaras Michaelas Sigalas. Jis vadovauja virškinimo trakto barjerui, Charité ir MDC regeneracijos ir kancerogenezės laboratorija ir Charité gastroenterologė.

„Jei IFN-γ koncentracija yra didesnė nuo pat pradžių arba infekcija sukelia labai didelę IFN-y gamybą, virusams tikriausiai lengviau patekti į ląsteles. "Tačiau sąlygos, kuriomis tai iš tikrųjų vyksta, dar turi būti ištirtos atliekant klinikinius tyrimus.

Tyrimo rezultatai atspindi gydymo metodą sunkiems COVID-19 kursams, Heubergeris mano:„Viena iš galimų strategijų galėtų būti subalansuoti IFN-γ atsaką su vaistais“. Tačiau, tam pirmiausia reikėtų labai išsamiai išanalizuoti IFN-γ atsako mechanizmus.

• Kombinuota terapija duoda klinikinės naudos ankstyvosios stadijos nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui
• Žarnyno mikrobiomos pokyčiai padeda melanoma sergantiems pacientams reaguoti į imunoterapiją