Lo studio mostra come SARS-CoV-2 utilizza una difesa del sistema immunitario per la replicazione

Il sistema immunitario vuole effettivamente combattere la SARS-CoV-2 con molecole di segnalazione antivirali. Ma un team di ricerca di Charité e MDC ha ora mostrato come una tale molecola di segnalazione può promuovere la replicazione del virus. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista EMBO Molecular Medicine.

La maggior parte delle persone infette da SARS-CoV-2 è in grado di riprendersi dalla malattia a casa, anche se potrebbero sperimentare progressioni della malattia molto stressanti. Alcuni non hanno alcun sintomo. Ma circa il dieci percento delle persone colpite si ammala così gravemente da dover essere curato in ospedale.

L'ipotesi che un sistema immunitario debole sia alla base di una grave progressione è miope. Soprattutto con le progressioni critiche, il sistema immunitario lavora sotto forte pressione ma non riesce a controllare il virus.

Un gruppo di ricerca di Berlino ha ora osservato come SARS-CoV-2 utilizzi un meccanismo di difesa del sistema immunitario per dirottare sempre più le cellule della membrana mucosa del corpo e moltiplicarsi lì. Il loro studio è appena apparso sulla rivista EMBO Molecular Medicine.

"Questo potrebbe darci parte della spiegazione del motivo per cui il sistema immunitario ha difficoltà a regolare o addirittura a sconfiggere l'infezione in alcune persone, "dice il dottor Julian Heuberger, uno scienziato presso la Divisione di Epatologia e Gastroenterologia della Charité - Universitätsmedizin Medical Department di Berlino.

È il primo autore dello studio e membro di un Emmy Noether Research Group guidato dal PD Dr. Michael Sigal presso Charité e il Berlin Institute for Medical Systems Biology (BIMSB), parte del Max Delbrück Center for Molecular Medicine della Helmholtz Association (MDC).

Per lo studio, il gruppo di ricerca ha collaborato con ricercatori del Max Planck Institute for Infection Biology (MPIIB), Freie Universität di Berlino, e Università di Hong Kong.

SARS-CoV-2 utilizza un meccanismo di difesa come porta di ingresso

In realtà, il corpo umano ha un meccanismo di difesa molto efficace contro gli invasori, basata sull'interazione di varie cellule immunitarie. Le cellule T svolgono un ruolo importante in questo:quando incontrano virus nell'organismo, distruggono le cellule colpite.

Secernono anche la molecola di segnalazione interferone-gamma (IFN-γ). Da una parte, L'IFN-γ combatte gli agenti infettivi. D'altra parte, chiama altre cellule immunitarie sulla scena.

Heuberger e i suoi colleghi hanno ora mostrato come SARS-CoV-2 può trasformare questo meccanismo protettivo mediato da IFN-γ nel suo opposto. Perché oltre alle cellule immunitarie, le cellule della membrana mucosa del corpo rispondono anche all'IFN-γ formando più recettori ACE2.

SARS-CoV-2 ha bisogno di questi recettori ACE2 come porta di ingresso nelle cellule. Cellule infette, a sua volta, fare più ACE2. In questo modo, sia la risposta IFN-γ delle cellule epiteliali che il virus stesso intensificano l'infezione da SARS-CoV-2.

Differenziazione cellulare osservata negli organoidi del colon

I pazienti infetti da SARS-CoV-2 a volte mostrano sintomi gastrointestinali. Per osservare la cascata immunitaria nelle cellule intestinali, Heuberger coltivava organoidi del colon umano. Un organoide è una specie di mini-organo in una capsula di Petri, a malapena delle dimensioni di una capocchia di spillo.

Gli organoidi del colon si basano su cellule che provengono da biopsie intestinali. Crescono in unità disposte tridimensionalmente e replicano la fisiologia delle cellule della membrana mucosa nel tratto intestinale umano.

Questi organoidi del colon sono uno strumento molto utile. Possiamo usarli per esplorare la complessa interazione di diverse vie di segnalazione che controllano la differenziazione cellulare dalle cellule staminali alle cellule epiteliali specializzate".

Dott. Julian Heuberger, Scienziato, Divisione di Epatologia e Gastroenterologia, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Gli scienziati hanno prima trattato le cellule intestinali coltivate con IFN-γ per simulare la risposta immunitaria del corpo. Quindi hanno infettato gli organoidi con SARS-CoV-2. Utilizzando l'analisi dell'espressione genica e un microscopio a scansione laser, uno speciale microscopio ottico che scansiona un campione punto per punto, sono stati in grado di misurare l'aumento dell'espressione di ACE2 negli organoidi. Inoltre, la reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) ha rilevato un aumento della produzione di virus.

In altre parole, più IFN-γ significa più ACE2. Più ACE2 significa che più virus possono entrare nelle cellule. Più virus entrano nelle cellule, più virus vengono prodotti. Così, la risposta immunitaria e la risposta delle cellule di superficie all'infezione aprono la strada alla SARS-CoV-2.

Bilanciare una risposta eccessiva all'IFN-γ con i farmaci

"Ipotizziamo che una forte risposta immunitaria possa aumentare la suscettibilità delle cellule della membrana mucosa alla SARS-CoV-2, "dice il capo dello studio, Il dottor Michael Sigal. Dirige la Barriera Gastrointestinale, Laboratorio di rigenerazione e cancerogenesi presso Charité e MDC ed è gastroenterologo presso Charité.

"Se la concentrazione di IFN-γ è più alta fin dall'inizio o l'infezione innesca una produzione molto eccessiva di IFN-y, i virus hanno probabilmente un tempo più facile per entrare nelle cellule." Tuttavia, le condizioni in cui ciò effettivamente accade devono ancora essere indagate negli studi clinici.

I risultati dello studio portano l'idea di un approccio terapeutico per i corsi gravi di COVID-19, Heuberger ritiene:"Una possibile strategia potrebbe essere quella di bilanciare la risposta all'IFN-γ con i farmaci". Però, ciò richiederebbe prima un'analisi molto dettagliata dei meccanismi alla base della risposta dell'IFN-γ.

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