Tutkimus osoittaa, kuinka SARS-CoV-2 käyttää immuunijärjestelmän puolustusta replikaatioon

Immuunijärjestelmä todella haluaa taistella SARS-CoV-2:ta vastaan ​​viruksenvastaisilla signaalimolekyyleillä. Mutta Charitén ja MDC:n tutkimusryhmä on nyt osoittanut, kuinka tällainen signalointimolekyyli voi edistää viruksen replikaatiota. Tulokset on julkaistu EMBO Molecular Medicine -lehdessä.

Useimmat SARS-CoV-2-tartunnan saaneet ihmiset voivat toipua sairaudesta kotona-vaikka he voivat kokea hyvin stressaavan taudin etenemisen. Joillakin ei ole oireita ollenkaan. Mutta noin kymmenen prosenttia sairastuneista sairastuu niin vakavasti, että heidät on hoidettava sairaalassa.

Oletus, että heikko immuunijärjestelmä on vakavan etenemisen takana, on lyhytnäköinen. Varsinkin kriittisten etenemisten yhteydessä, immuunijärjestelmä toimii voimakkaassa paineessa, mutta ei pysty hallitsemaan virusta.

Berliinin tutkimusryhmä on nyt havainnut, kuinka SARS-CoV-2 käyttää immuunijärjestelmän puolustusmekanismia kaapatakseen yhä enemmän kehon limakalvosoluja ja lisääntyäkseen siellä. Heidän tutkimuksensa on juuri ilmestynyt EMBO Molecular Medicine -lehdessä.

"Tämä voi antaa meille osan selitystä siitä, miksi immuunijärjestelmällä on vaikeuksia säätää tai jopa voittaa infektio joillakin ihmisillä, "sanoo tohtori Julian Heuberger, tiedemies Charitén - Universitätsmedizin Berlinin lääketieteellisen osaston hepatologian ja gastroenterologian osastolla.

Hän on tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja ja jäsen Emmy Noether -tutkimusryhmässä, jota johtaa PD tohtori Michael Sigal Charitéssa ja Berliinin lääketieteellisten järjestelmien biologian instituutissa (BIMSB), Helmholtz Associationin (MDC) Max Delbrückin molekyylilääketieteen keskuksen osa.

Tutkimusta varten tutkimusryhmä teki yhteistyötä Max Planck Institute for Infection Biology (MPIIB) -tutkijoiden kanssa, Freie Universität Berlin, ja Hongkongin yliopisto.

SARS-CoV-2 käyttää puolustusmekanismia saapumisporttina

Itse asiassa, ihmiskeholla on erittäin tehokas puolustusmekanismi hyökkääjiä vastaan, perustuu erilaisten immuunisolujen vuorovaikutukseen. T -soluilla on tärkeä rooli tässä:Kun he kohtaavat viruksia elimistössä, ne tuhoavat vaurioituneet solut.

Ne erittävät myös signalointimolekyyliä gamma-interferonia (IFN-y). Toisaalta, IFN-y taistelee tartuntatauteja vastaan. Toisaalta, se kutsuu muita immuunisoluja paikalle.

Heuberger ja hänen kollegansa ovat nyt osoittaneet, kuinka SARS-CoV-2 voi muuttaa tämän IFN-y:n välittämän suojamekanismin vastakkaiseksi. Immuunisolujen lisäksi mm. kehon limakalvosolut reagoivat myös IFN-y:hen muodostamalla lisää ACE2-reseptoreita.

SARS-CoV-2 tarvitsee nämä ACE2-reseptorit solujen sisäänpääsyn portiksi. Tartunnan saaneet solut, vuorostaan, tee enemmän ACE2. Tällä tavalla, sekä epiteelisolujen IFN-y-vaste että virus itse tehostavat SARS-CoV-2-infektiota.

Solujen erilaistuminen havaittiin paksusuolen organoideissa

SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla potilailla esiintyy joskus ruoansulatuskanavan oireita. Voidakseen tarkkailla suolistosolujen immuunikaskadia, Heuberger viljelti ihmisen paksusuolen organoideja. Organoid on eräänlainen mini-urut Petri-maljassa, tuskin nastapään kokoinen.

Paksusuolen organoidit perustuvat soluihin, jotka tulevat suoliston biopsioista. Ne kasvavat kolmiulotteisesti järjestetyissä yksiköissä ja toistavat limakalvosolujen fysiologiaa ihmisen suolistossa.

Nämä paksusuolen organoidit ovat erittäin hyödyllinen työkalu. Voimme käyttää niitä tutkiaksemme erilaisten signalointireittien monimutkaista vuorovaikutusta, jotka ohjaavat solujen erilaistumista kantasoluista erikoistuneisiin epiteelisoluihin. "

Julian Heuberger, Tiedemies, Hepatologian ja gastroenterologian osasto, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Tutkijat ensin käsitelleet viljeltyjä suolistosoluja IFN-y:llä kehon immuunivasteen simuloimiseksi. Sitten he saastuttivat organoidit SARS-CoV-2:lla. Käyttämällä geeniekspressioanalyysiä ja laserskannausmikroskooppia - erityistä optista mikroskooppia, joka skannaa näytteen pisteestä pisteeseen - he pystyivät mittaamaan lisääntynyttä ACE2 -ilmentymistä organoideissa. Lisäksi, kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) havaitsi lisääntynyttä virustuotantoa.

Toisin sanoen, enemmän IFN-γ tarkoittaa enemmän ACE2:ta. Lisää ACE2 tarkoittaa, että enemmän viruksia voi päästä soluihin. Mitä enemmän viruksia tulee soluihin, mitä enemmän viruksia tuotetaan. Täten, immuunivaste ja pintasoluvaste infektioille avaavat tietä SARS-CoV-2:lle.

Liiallisen IFN-γ-vasteen tasapainottaminen lääkkeillä

"Oletamme, että vahva immuunivaste voi lisätä limakalvosolujen alttiutta SARS-CoV-2:lle, "sanoo tutkimuksen johtaja, Tohtori Michael Sigal. Hän ohjaa ruoansulatuskanavan Regeneration and Carcinogenesis Lab Charitéssa ja MDC:ssä ja on gastroenterologi Charitéssa.

"Jos IFN-y-pitoisuus on korkeampi alusta alkaen tai infektio laukaisee erittäin liiallisen IFN-y:n tuotannon, viruksilla on todennäköisesti helpompi päästä soluihin. " olosuhteet, joissa tämä todella tapahtuu, on vielä tutkittava kliinisissä tutkimuksissa.

Tutkimuksen tulokset kantavat ajatuksen hoitomenetelmästä vakaviin COVID-19-kursseihin, Heuberger katsoo:"Yksi mahdollinen strategia voisi olla IFN-y-vasteen tasapainottaminen lääkkeiden kanssa." Kuitenkin, tämä vaatisi ensin erittäin yksityiskohtaisen analyysin IFN-y-vasteen taustalla olevista mekanismeista.

• Yhdistelmähoidosta on kliinistä hyötyä varhaisvaiheen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään
• Muutokset suoliston mikrobiomiin auttavat melanoomapotilaita reagoimaan immunoterapiaan