Studie zeigt, wie SARS-CoV-2 eine Abwehr des Immunsystems für die Replikation nutzt

Eigentlich will das Immunsystem SARS-CoV-2 mit antiviralen Signalmolekülen bekämpfen. Doch ein Forscherteam von Charité und MDC hat nun gezeigt, wie ein solches Signalmolekül die Vermehrung des Virus fördern kann. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine veröffentlicht.

Die meisten mit SARS-CoV-2 infizierten Menschen können sich zu Hause von der Krankheit erholen – auch wenn sie möglicherweise sehr belastende Krankheitsverläufe erleben. Manche haben überhaupt keine Symptome. Doch etwa zehn Prozent der Betroffenen erkranken so schwer, dass sie in einem Krankenhaus behandelt werden müssen.

Die Annahme, dass hinter einer schweren Progression ein schwaches Immunsystem steckt, ist kurzsichtig. Gerade bei kritischen Verläufen, das Immunsystem arbeitet unter starkem Druck, schafft es aber nicht, das Virus zu kontrollieren.

Eine Berliner Forschergruppe hat nun beobachtet, wie SARS-CoV-2 einen Abwehrmechanismus des Immunsystems nutzt, um körpereigene Schleimhautzellen zunehmend zu entführen und sich dort zu vermehren. Ihre Studie ist gerade in der Zeitschrift EMBO Molecular Medicine erschienen.

"Dies könnte uns einen Teil der Erklärung dafür liefern, warum das Immunsystem bei manchen Menschen Schwierigkeiten hat, die Infektion zu regulieren oder sogar zu besiegen. " sagt Dr. Julian Heuberger, wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Klinik für Hepatologie und Gastroenterologie der Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Er ist Erstautor der Studie und Mitglied einer Emmy Noether-Forschungsgruppe unter der Leitung von PD Dr. Michael Sigal an der Charité und dem Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB), Teil des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC).

Für das Studium, die Forschungsgruppe kooperierte mit Forschern des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie (MPIIB), Freie Universität Berlin, und Universität Hongkong.

SARS-CoV-2 nutzt einen Abwehrmechanismus als Einfallstor

Genau genommen, der menschliche Körper verfügt über einen sehr effektiven Abwehrmechanismus gegen Eindringlinge, basierend auf dem Zusammenspiel verschiedener Immunzellen. T-Zellen spielen dabei eine wichtige Rolle:Wenn sie im Organismus auf Viren treffen, sie zerstören die betroffenen Zellen.

Sie sezernieren auch das Signalmolekül Interferon-Gamma (IFN-γ). Einerseits, IFN-γ bekämpft Infektionserreger. Auf der anderen Seite, es ruft andere Immunzellen auf den Plan.

Heuberger und seine Kollegen haben nun gezeigt, wie SARS-CoV-2 diesen durch IFN-γ vermittelten Schutzmechanismus ins Gegenteil verkehren kann. Denn neben Immunzellen, die Schleimhautzellen des Körpers reagieren auch auf IFN-γ, indem sie mehr ACE2-Rezeptoren bilden.

SARS-CoV-2 benötigt diese ACE2-Rezeptoren als Eintrittspforte in die Zellen. Infizierte Zellen, im Gegenzug, machen mehr ACE2. Auf diese Weise, sowohl die IFN-γ-Antwort von Epithelzellen als auch das Virus selbst verstärken die SARS-CoV-2-Infektion.

Zelldifferenzierung bei Kolon-Organoiden beobachtet

Mit SARS-CoV-2 infizierte Patienten zeigen manchmal gastrointestinale Symptome. Um die Immunkaskade in den Darmzellen zu beobachten, Heuberger kultivierte Organoide des menschlichen Dickdarms. Ein Organoid ist eine Art Mini-Orgel in einer Petrischale. kaum die Größe eines Stecknadelkopfes.

Die Dickdarm-Organoide basieren auf Zellen, die aus Darmbiopsien stammen. Sie wachsen in dreidimensional angeordneten Einheiten und bilden die Physiologie von Schleimhautzellen im menschlichen Darmtrakt nach.

Diese Dickdarm-Organoide sind ein sehr hilfreiches Werkzeug. Mit ihnen können wir das komplexe Zusammenspiel verschiedener Signalwege erforschen, die die Zelldifferenzierung von Stammzellen zu spezialisierten Epithelzellen steuern."

Dr. Julian Heuberger, Wissenschaftler, Klinische Abteilung für Hepatologie und Gastroenterologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Die Wissenschaftler behandelten die kultivierten Darmzellen zunächst mit IFN-γ, um die körpereigene Immunantwort zu simulieren. Dann infizierten sie die Organoide mit SARS-CoV-2. Mithilfe von Genexpressionsanalysen und einem Laserscanning-Mikroskop – einem speziellen optischen Mikroskop, das eine Probe Punkt für Punkt abtastet – konnten sie eine erhöhte ACE2-Expression in den Organoiden messen. Zusätzlich, Die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) wies eine erhöhte Virusproduktion nach.

Mit anderen Worten, mehr IFN-γ bedeutet mehr ACE2. Mehr ACE2 bedeutet, dass mehr Viren in die Zellen eindringen können. Je mehr Viren in die Zellen eindringen, desto mehr Viren werden produziert. Daher, die Immunantwort und die Oberflächenzellantwort auf eine Infektion ebnen den Weg für SARS-CoV-2.

Ausgleich einer übermäßigen IFN-γ-Reaktion mit Medikamenten

„Wir gehen davon aus, dass eine starke Immunantwort die Anfälligkeit von Schleimhautzellen für SARS-CoV-2 erhöhen kann. “ sagt der Studienleiter, Dr. Michael Sigal. Er leitet die Magen-Darm-Schranke, Regenerations- und Karzinogeneselabor der Charité und des MDC und ist Gastroenterologe an der Charité.

„Wenn die IFN-γ-Konzentration von vornherein höher ist oder die Infektion eine sehr übermäßige Produktion von IFN-y auslöst, die Viren haben es wahrscheinlich leichter, in die Zellen einzudringen." unter welchen Bedingungen dies tatsächlich geschieht, muss noch in klinischen Studien untersucht werden.

Die Ergebnisse der Studie tragen die Idee eines Behandlungsansatzes für schwere COVID-19-Verläufe, Heuberger meint:"Eine mögliche Strategie könnte darin bestehen, die IFN-γ-Reaktion mit Medikamenten auszugleichen." Jedoch, dies würde zunächst eine sehr detaillierte Analyse der Mechanismen erfordern, die der IFN-γ-Antwort zugrunde liegen.

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