I ricercatori chiariscono il processo di infezione del patogeno batterico Clostridium difficile

Gli scienziati del VIB-UGent Center for Inflammation Research hanno identificato i meccanismi con cui il patogeno batterico Clostridium difficile uccide le cellule epiteliali intestinali (IEC), distruggendo così la barriera mucosa protettiva del tratto intestinale. I ricercatori dimostrano la rilevanza fisiologica di questo processo durante l'infezione e hanno pubblicato i loro risultati su Nature Communications.

Il batterio patogeno Gram-positivo C. difficile è una delle principali infezioni nosocomiali che può causare colite pseudomembranosa nei pazienti a seguito di trattamento antibiotico, e il principale contributore di decessi associati a gastroenterite negli Stati Uniti e in Europa. Il batterio produce due tossine secrete che inducono una risposta citotossica nelle cellule epiteliali intestinali (IEC) che formano la barriera mucosa protettiva del tratto intestinale. Però, i meccanismi alla base di questa interazione ospite-patogeno non erano chiari, e non era noto se questa risposta citotossica avesse un ruolo protettivo o dannoso per l'ospite.

Gli scienziati di VIB-UGent hanno utilizzato una combinazione di sistemi di mini-intestino all'avanguardia che sono stati coltivati ​​ex vivo da cellule staminali epiteliali intestinali isolate. Hanno combinato i risultati di studi in questi sistemi di organoidi coltivati ​​ex vivo all'interno di studi di infezione in vivo in topi transgenici in cui i geni chiave dell'ospite sono stati specificamente eliminati nello strato epiteliale intestinale lasciando intatta l'espressione in altri tessuti. Ciò ha permesso loro di sezionare i meccanismi alla base delle interazioni molecolari di C. difficile con la barriera intestinale dell'ospite e per stabilire come questo processo contribuisca alla patogenesi.
Si sapeva che C. difficile le esotossine inducono un tipo infiammatorio di morte cellulare chiamato piroptosi nelle cellule immunitarie tramite l'attivazione dell'inflammasoma pirina. Però, C. difficile si rivolge principalmente agli IEC durante l'infezione, ma come questo tipo di cellula viene ucciso da C. difficile tossine è stato poco chiaro. Il primo autore, il dott. Pedro Saavedra (VIB-UGent), spiega:“Eliminando sistematicamente i geni chiave coinvolti nei processi di morte cellulare negli IEC, il nostro lavoro chiarisce che - a differenza delle cellule mieloidi che subiscono la piroptosi - C. difficile le esotossine inducono l'apoptosi negli IEC. A seguito di questa fondamentale osservazione, siamo rimasti con due domande principali:in che modo le stesse tossine hanno mediato modalità di morte cellulare distinte in un contesto dipendente dal tipo di cellula, e qual è l'impatto fisiologico dell'apoptosi IEC durante l'infezione?”. Perseguendo queste domande, gli scienziati hanno scoperto che Pyrin, un sensore immunitario chiave che innesca una rapida induzione della piroptosi nelle cellule mieloidi su C. difficile infezione, non è espresso nelle IEC dando la priorità al processo di apoptosi più lento come risposta di morte cellulare predefinita in IEC.

"Per rispondere alla domanda su quanto sia rilevante l'apoptosi durante l'infezione, la nostra collaborazione con il gruppo del Prof. Peter Vandenabeele (VIB-UGent), che ha generato topi carenti di apoptosi in particolare negli IEC, è stato determinante», dice il dottor Saavedra. "Gli studi sulle infezioni in vivo hanno rivelato che l'apoptosi IEC protegge l'ospite contro C. difficile infezione. Questo risultato è stato inizialmente molto sorprendente per noi, poiché ci aspettavamo che prevenire la morte cellulare avrebbe protetto l'ospite dall'esito dannoso del danno all'epitelio intestinale. Sebbene i nostri risultati abbiano dimostrato inequivocabilmente che l'epitelio intestinale subisce l'apoptosi come risposta difensiva a C. difficile infezione o esposizione alle esotossine, ci sono ancora importanti questioni aperte. Affrontando e comprendendo questi processi di base, il team spera di aprire la strada allo sviluppo di strategie terapeutiche che colpiscano ampiamente i patogeni gastrointestinali come C. difficile migliorando le risposte difensive dell'ospite".

• Scienziato dimostra il ruolo del microbioma nell'obesità
• I probiotici vivi possono modificare la flora intestinale esistente e alterare la risposta immunitaria