Forscher klären Infektionsprozess des bakteriellen Erregers Clostridium difficile

Wissenschaftler des VIB-UGent Center for Inflammation Research identifizierten die Mechanismen, durch die der bakterielle Erreger Clostridium difficile Darmepithelzellen (IECs) abtötet, Dadurch wird die schützende Schleimhautbarriere des Darmtrakts zerstört. Die Forscher zeigen die physiologische Relevanz dieses Prozesses während einer Infektion und haben ihre Ergebnisse in Nature Communications veröffentlicht.

Der bakterielle grampositive Erreger C. schwierig ist eine schwerwiegende krankheitsbedingte Infektion, die bei Patienten nach einer Antibiotikabehandlung eine pseudomembranöse Kolitis verursachen kann. und der Hauptverursacher von Gastroenteritis-assoziierten Todesfällen in den USA und Europa. Das Bakterium produziert zwei sekretierte Toxine, die eine zytotoxische Reaktion in Darmepithelzellen (IECs) induzieren, die die schützende Schleimhautbarriere des Darmtrakts bilden. Jedoch, die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Wirt-Pathogen-Interaktion waren unklar, und es war nicht bekannt, ob diese zytotoxische Reaktion eine schützende oder schädliche Rolle für den Wirt spielte.

Die Wissenschaftler von VIB-UGent haben eine Kombination modernster Mini-Darm-Systeme verwendet, die ex vivo aus isolierten Darmepithel-Stammzellen gezüchtet wurden. Sie kombinierten die Ergebnisse von Studien in diesen ex vivo kultivierten organoiden Systemen mit in vivo Infektionsstudien an transgenen Mäusen, bei denen wichtige Wirtsgene spezifisch in der Darmepithelschicht deletiert wurden, während die Expression in anderen Geweben intakt blieb. Dadurch konnten sie die Mechanismen analysieren, die den molekularen Wechselwirkungen von C. schwierig mit der Darmbarriere des Wirts und um herauszufinden, wie dieser Prozess zur Pathogenese beiträgt.
Es war bekannt, dass C. schwierig Exotoxine induzieren in Immunzellen über die Aktivierung des Pyrin-Inflammasoms einen entzündlichen Zelltod, der als Pyroptose bezeichnet wird. Jedoch, C. schwierig zielt hauptsächlich auf IECs während der Infektion ab, aber wie dieser Zelltyp abgetötet wird von C. schwierig Giftstoffe waren unklar. Erstautor Dr. Pedro Saavedra (VIB-UGent) erklärt:„Durch das systematische Löschen von Schlüsselgenen, die an Zelltodprozessen in IECs beteiligt sind, unsere Arbeit verdeutlicht, dass - anders als bei myeloischen Zellen, die einer Pyroptose unterliegen - C. schwierig Exotoxine induzieren Apoptose in IECs. Nach dieser basalen Beobachtung uns blieben zwei Hauptfragen:Wie vermittelten dieselben Toxine unterschiedliche Zelltod-Modi in einem zelltypabhängigen Kontext, und welche physiologischen Auswirkungen hat die IEC-Apoptose während einer Infektion?“. Diesen Fragen nachgehen, die Wissenschaftler entdeckten, dass Pyrin, ein wichtiger Immunsensor, der eine schnelle Induktion von Pyroptose in myeloischen Zellen auslöst C. schwierig Infektion, wird in IECs nicht exprimiert, so dass der langsamere Apoptoseprozess als Standardreaktion auf Zelltod in IEC priorisiert wird.

„Um die Frage zu beantworten, wie relevant die Apoptose während einer Infektion ist, unsere Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Peter Vandenabeele (VIB-UGent), die Mäuse mit einem Mangel an Apoptose speziell in IECs erzeugte, war entscheidend“, sagt Dr. Saavedra. „In-vivo-Infektionsstudien zeigten, dass die IEC-Apoptose den Wirt vor C. schwierig Infektion. Dieses Ergebnis war für uns zunächst sehr überraschend, Wir erwarteten, dass die Verhinderung des Zelltods den Wirt vor den schädlichen Folgen einer Schädigung des Darmepithels schützen würde. Obwohl unsere Ergebnisse eindeutig zeigten, dass das Darmepithel eine Apoptose als Abwehrreaktion gegen C. schwierig Infektion oder Exposition gegenüber den Exotoxinen, Es sind noch wichtige Fragen offen. Indem Sie diese grundlegenden Prozesse angehen und verstehen, Das Team hofft, den Weg für die Entwicklung von therapeutischen Strategien zu ebnen, die breit auf gastrointestinale Krankheitserreger wie z C. schwierig indem es die Abwehrreaktionen des Gastgebers verstärkt.“

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