Istraživači rasvjetljavaju proces infekcije bakterijskog patogena Clostridium difficile

Znanstvenici iz Centra za istraživanje upale VIB-UGent identificirali su mehanizme pomoću kojih bakterijski patogen Clostridium difficile ubija epitelne stanice crijeva (IEC), čime se uništava zaštitna barijera sluznice crijevnog trakta. Znanstvenici pokazuju fiziološku važnost ovog procesa tijekom infekcije te su svoje nalaze objavili u Nature Communications.

Bakterijski gram-pozitivni patogen C. difficile je velika zdravstvena infekcija koja može uzrokovati pseudomembranozni kolitis u pacijenata nakon liječenja antibioticima, i glavni doprinosilac smrti povezanih s gastroenteritisom u SAD-u i Europi. Bakterija proizvodi dva izlučena toksina koji induciraju citotoksični odgovor u stanicama epitela crijeva (IEC) koje tvore zaštitnu barijeru sluznice crijevnog trakta. Međutim, osnovni mehanizmi ove interakcije domaćin-patogen bili su nejasni, i nije bilo poznato ima li ovaj citotoksični odgovor zaštitnu ili štetnu ulogu za domaćina.

Znanstvenici VIB-UGenta koristili su kombinaciju najsuvremenijih mini-crijevnih sustava koji su uzgojeni ex vivo iz izoliranih epitelnih matičnih stanica crijeva. Kombinirali su rezultate studija u ovim ex vivo kultiviranim organoidnim sustavima u okviru studija infekcije vivo na transgenim miševima u kojima su ključni geni domaćini posebno izbrisani u epitelnom sloju crijeva, a ekspresija u drugim tkivima ostala je netaknuta. To im je omogućilo da seciraju mehanizme koji su u osnovi molekularnih interakcija C. difficile s crijevnom barijerom domaćina i utvrditi kako ovaj proces doprinosi patogenezi.
Znalo se da C. difficile egzotoksini izazivaju upalni tip stanične smrti nazvan piroptoza u imunološkim stanicama aktivacijom pirin inflamazoma. Međutim, C. difficile prvenstveno cilja IEC -ove tijekom infekcije, ali kako se ubija ovaj tip stanice C. difficile toksini su nejasni. Prvi autor, dr. Pedro Saavedra (VIB-UGent) objašnjava:„Sustavnim brisanjem ključnih gena uključenih u procese stanične smrti u IEC-ima, naš rad pojašnjava da - za razliku od mijeloidnih stanica koje su podvrgnute piroptozi - C. difficile egzotoksini izazivaju apoptozu u IEC -ovima. Nakon ovog bazalnog opažanja, ostala su nam dva glavna pitanja:kako su isti toksini posredovali u različitim načinima stanične smrti u kontekstu ovisnom o staničnom tipu, i koji je fiziološki utjecaj apoptoze IEC -a tijekom infekcije? ”. Prateći ova pitanja, znanstvenici su otkrili da je Pyrin, ključni imunološki senzor koji izaziva brzu indukciju piroptoze u mijeloidnim stanicama nakon C. difficile infekcija, nije izražen u IEC -ovima, čime se daje prioritet sporijem procesu apoptoze kao zadanom odgovoru stanične smrti u IEC -u.

„Da bismo odgovorili na pitanje koliko je apoptoza relevantna tijekom infekcije, naša suradnja s grupom prof. Petera Vandenabeelea (VIB-UGent), koji su generirali miševe s nedostatkom apoptoze, posebno u IEC -ima, bilo presudno ”, kaže dr. Saavedra. “In vivo studije infekcije otkrile su da IEC apoptoza štiti domaćina od C. difficile infekcija. Ovaj rezultat nas je u početku jako iznenadio, jer smo očekivali da će sprječavanje stanične smrti zaštititi domaćina od štetnog ishoda oštećenja crijevnog epitela. Iako su naši rezultati nedvosmisleno pokazali da crijevni epitel prolazi apoptozu kao obrambeni odgovor na C. difficile infekcija ili izloženost egzotoksinima, otvorena su još velika pitanja. Rješavanjem i razumijevanjem ovih osnovnih procesa, tim se nada otvoriti put za razvoj terapijskih strategija koje široko ciljaju gastrointestinalne patogene kao što su C. difficile pojačavanjem obrambenih odgovora domaćina. "

• Znanstvenici dokazuju ulogu mikrobioma u pretilosti
• Živi probiotici mogu promijeniti postojeću crijevnu floru i promijeniti imunološki odgovor