Tutkijat selvittävät bakteeripatogeenin Clostridium difficile -infektioprosessin

VIB-UGent-tulehdustutkimuskeskuksen tutkijat tunnistivat mekanismit, joilla bakteeripatogeeni Clostridium difficile tappaa suoliston epiteelisolut (IEC), tuhoamalla siten suoliston suojaavan limakalvon esteen. Tutkijat osoittavat tämän prosessin fysiologisen merkityksen infektion aikana ja ovat julkaisseet havaintonsa Nature Communicationsissa.

Bakteerinen grampositiivinen taudinaiheuttaja C. difficile on merkittävä terveydenhuoltoon liittyvä infektio, joka voi aiheuttaa pseudomembranoottista koliittia potilailla antibioottihoidon jälkeen, ja suurin syy gastroenteriittiin liittyviin kuolemiin Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Bakteeri tuottaa kahta eritystä toksiinia, jotka aiheuttavat sytotoksisen vasteen suoliston epiteelisoluissa (IEC), jotka muodostavat suoliston suojaavan limakalvon. Kuitenkin, tämän isäntä-patogeenin vuorovaikutuksen taustalla olevat mekanismit olivat epäselviä, ja ei tiedetty, oliko tällä sytotoksisella vasteella suojaava tai haitallinen rooli isännälle.

VIB-UGentin tiedemiehet ovat käyttäneet yhdistelmää huipputeknisiä minisuolen järjestelmiä, jotka on kasvatettu ex vivo eristetyistä suoliston epiteelin kantasoluista. He yhdistivät tutkimustulokset näissä ex vivo viljellyissä organoidijärjestelmissä vivo -infektiotutkimuksissa siirtogeenisillä hiirillä, joissa keskeiset isäntägeenit poistettiin spesifisesti suolen epiteelikerroksesta jättäen ekspressio muissa kudoksissa ennallaan. Tämä antoi heille mahdollisuuden hajottaa mekanismit, jotka ovat molekyylien vuorovaikutuksen taustalla C. difficile isännän suoliston esteen kanssa ja selvittää, miten tämä prosessi edistää patogeneesiä.
Se oli tiedossa C. difficile eksotoksiinit indusoivat tulehduksellisen solukuoleman, jota kutsutaan pyroptoosiksi immuunisoluissa aktivoimalla Pyrin -tulehdus. Kuitenkin, C. difficile kohdistuu ensisijaisesti IEC:hen infektion aikana, mutta miten tämä solutyyppi tappaa C. difficile toksiinit ovat olleet epäselviä. Ensimmäinen kirjoittaja tohtori Pedro Saavedra (VIB-UGent) selittää:”Poistamalla järjestelmällisesti IEC:n solukuolemaprosesseihin liittyvät keskeiset geenit, työmme selventää, että - toisin kuin myelooisissa soluissa, joille tehdään pyroptoosi - C. difficile eksotoksiinit aiheuttavat apoptoosia IEC:ssä. Tämän perushavainnon jälkeen meillä oli kaksi pääkysymystä:miten samat toksiinit välittivät eri solukuolemamuotoja solutyypistä riippuvassa kontekstissa, ja mikä on IEC -apoptoosin fysiologinen vaikutus infektion aikana? ”. Näitä kysymyksiä seuraten tutkijat havaitsivat, että Pyrin, keskeinen immuunianturi, joka laukaisee nopean pyroptoosin indusoinnin myelooisissa soluissa C. difficile infektio, ei ilmaista IEC:issä, mikä asettaa etusijalle hitaamman apoptoosiprosessin solukuoleman oletusvasteena IEC:ssä.

"Vastaamaan kysymykseen siitä, kuinka relevantti apoptoosi on infektion aikana, yhteistyömme professori Peter Vandenabeele -ryhmän (VIB-UGent) kanssa, jotka tuottivat hiiriä, joilla ei ollut apoptoosia erityisesti IEC:ssä, oli ratkaiseva ”, sanoo tohtori Saavedra. ”In vivo -infektiotutkimukset paljastivat, että IEC -apoptoosi suojaa isäntää vastaan C. difficile infektio. Tämä tulos oli aluksi erittäin yllättävä meille, kuten odotimme, että solukuoleman estäminen suojaisi isäntää suoliston epiteelivaurion haitallisilta seurauksilta. Vaikka tuloksemme osoittivat yksiselitteisesti, että suoliston epiteeli käy läpi apoptoosia, koska se on puolustava vaste C. difficile infektio tai altistuminen eksotoksiineille, suuria kysymyksiä on vielä auki. Käsittelemällä ja ymmärtämällä näitä perusprosesseja, tiimi toivoo voivansa tasoittaa tietä sellaisten terapeuttisten strategioiden kehittämiselle, jotka kohdistuvat laajasti ruoansulatuskanavan patogeeneihin, kuten C. difficile tehostamalla isännän puolustusreaktioita. ”

• Tutkija osoittaa mikrobiomin roolin liikalihavuudessa
• Elävät probiootit voivat muuttaa suolistoflooraa ja muuttaa immuunivastetta