L'addition d'un gel sensible au pH améliore la stabilité de la micro-émulsion pour le prélèvement ciblé d'ammoniac colonique

L'addition d'un gel sensible au pH améliore la stabilité de la micro-émulsion pour le prélèvement ciblé d'ammoniac colonique
Résumé de l'arrière-plan
Nous avons préparé un S /microémulsion orale pour l'élimination de l'ammoniac du côlon (ME-RCA). L'effet de cette micro-émulsion a été influencée par le processus de digestion dans le tractus gastro-intestinal. Dans cet article, nous cherchons à montrer que la stabilité a été améliorée en utilisant un gel à base de micro-émulsion pour l'élimination de l'ammoniac colique (MBG-RCA).
Méthodes
MBG-RCA a été préparé en ajoutant de l'alginate de sodium à la ME -RCA. MBG-RCA et ME-RCA ont été passés à travers un environnement gastro-intestinal simulé, et la quantité d'ammoniac présent colique a ensuite été déterminé par titrage avec une solution standard d'acide chlorhydrique. Le pH du fluide gastro-intestinal a été mesurée en utilisant un papier de test de pH ainsi que la taille et la forme des micro-émulsions ont été examinées au microscope. 18 rats sains ont été répartis au hasard en trois groupes, à jeun pendant 24 heures et le droit de boire normalement. Trois voies tubes ont été placés à la jonction gastro-duodénale dans le groupe I, et de l'iléon terminal du groupe II. Après l'administration intragastrique de ME-RCA, le contenu de l'estomac dans le groupe I, l'effluent de l'iléon terminal dans le groupe II et la décharge de l'anus dans le groupe III ont été recueillies. Les valeurs de pH du suc gastro-intestinal ont été mesurées par le papier de test de pH et ceux du côlon ont été déterminées par un indicateur universel. . Les résultats de ces expériences sur les animaux ont également été utilisés pour tester l'effet de MBG-RCA
MBG-RCA ont montré un taux d'enlèvement plus d'ammoniac colique artificielle que ME-RCA (P < 0,05). La diminution de la valeur du pH du petit fluide intestinal artificiel dû à ME-RCA ne se produit pas lorsque MBG-RCA a été utilisé. Dans le processus gastro-intestinal simulé, MBG-RCA a maintenu une plus grande stabilité et libéré l'émulsion (ME-RCA) dans le liquide colique. Dans le tractus gastro-intestinal des rats SD normales, ME-RCA a diminué en taille et a perdu sa forme stable après l'entrée de l'intestin grêle, tandis que MBG-RCA est resté émulsion-gouttes stables et intactes ont été observées à partir de l'anus. Ni la substance a eu un effet sur le pH de l'estomac ou du côlon des rats normaux (en partie parce que les rats normaux ont été mis à jeun pendant 24 heures et autorisés à boire normalement, ce qui a donné lieu à un faible niveau de production d'ammoniac dans le côlon). Contrairement à ME-RCA, MBG-RCA n'a pas réduit le pH de l'intestin grêle.
Conclusions
MBG-RCA était plus stable dans le tractus gastro-intestinal et plus efficace pour éliminer l'ammoniac colique quand une plus forte concentration d'ammoniac était présent . Cela a permis de réaliser l'élimination ciblée de l'ammoniac et de colique est une méthode prometteuse pour prévenir l'encéphalopathie hépatique (HE) dans les études futures. La théorie ammoniac intoxication
fond est central dans la pathogenèse de l'encéphalopathie hépatique (HE) [ ,,,0],1]. L'élimination de l'ammoniac est la principale méthode de prévention et de traitement HE [2, 3]. ammoniac Intestinal est principalement produite dans le côlon. À ce jour, les méthodes orales utilisées pour éliminer l'ammoniac intestinal ont été inefficaces. Le principal problème est que les méthodes actuelles ont aucun moyen important d'éliminer l'ammoniac directement et le taux de clairance est faible. Afin de résoudre ces problèmes, on a préparé une micro-émulsion W /O par voie orale pour l'élimination de l'ammoniac (ME-RCA). Conformément à la théorie de l'équilibre acido-basique, l'acide acétique a été utilisé comme la phase aqueuse pour MOI RCA afin d'éliminer l'ammoniac, une substance alcaline. Dans des expériences antérieures, il a été prouvé que ME-RCA est efficace pour éliminer l'ammoniac, cependant, son effet peut être influencée par le processus digestif dans le tractus gastro-intestinal [4]. Il a été rapporté par certains chercheurs que des gels sensibles au pH peuvent gonfler dans le côlon et la libération des médicaments en raison du gradient de pH dans les fluides gastro-intestinaux [5, 6]. Par conséquent, nous avons ajouté ME-RCA à la solution d'alginate de sodium et préparé un gel à base de micro-émulsion pour l'élimination de l'ammoniac (MBG-RCA), dans le but d'améliorer sa stabilité dans le tractus gastro-intestinal et pour parvenir à la libération spécifique au côlon de la microémulsion pour augmenter l'ammoniac élimination dans le côlon.
Méthodes
considérations de protection des animaux
les protocoles expérimentaux ont été approuvés par le soin et l'utilisation des animaux Comité de Dalian Medical University, conformément aux lignes directrices établies par le Conseil canadien de protection des animaux Care.
Préparation
W /O ME-RCA et MBG-RCA ont été préparés par le Centre des sciences de la technologie à membrane et à l'Université de technologie de Dalian. ME-RCA a été préparé en utilisant une formulation contenant du Tween 80 (agent tensio-actif), de l'éthylène glycol (cotensioactif), huile de diméthylsilicone (phase huileuse externe) et de l'ammoniac absorbant avec une solution d'acide acétique à 30% et du chlorure de sodium à 0,9% (interne phase). Le rapport massique de tensioactif et co-tensioactif est de 1: 1, et le rapport massique de l'huile et du tensioactif mixte était de 2: 1. Le système de micro-émulsion E /H contient une solution aqueuse à 20%. La micro-émulsion a été ajoutée à la solution d'alginate de sodium à un rapport de 1: 1., Qui a été ensuite agité par un agitateur magnétique pendant 30 minutes pour préparer MBG-RCA
le liquide gastro-intestinal artificiel a été préparé selon la pharmacopée chinoise, 2005 édition [Part de la liste II]
. pepsine (Shanghai Becky Biotechnology Co. Ltd), trypsogen (Hefei Bo Mei Biotechnology Co. Ltd), uréthane (chinois médical Clique réactif chimique Company), le Soudan III (Chinese Pharmaceuticals Company), et précise le papier de test de pH (Shanghai Sanaisi réactif Co. Ltd) ont été utilisés dans cette étude.
l'élimination de l'ammoniac colique et la stabilité du ME-RCA et MBG-RCA dans un environnement gastro-intestinal simulé
quantités appropriées de ME- MBG RCA ou RCA (avec le même volume de ME-RCA) ont été ajoutés au liquide artificiel. Les taux d'ammoniac colonique artificiel de dégagement ont été mesurés en simulant le temps de transit gastro-intestinal et de l'environnement du pH, selon la méthode décrite précédemment [4]. Des proportions appropriées (1: 5) [7] des deux préparations ont été respectivement ajoutés au suc gastrique artificiel et laissé au repos pendant 2 heures. Ceux-ci ont ensuite été ajoutés au petit fluide intestinal artificiel pendant 3 heures, puis le liquide colique artificiel ammoniacal (10 g /L d'ammoniaque) et laissé au repos pendant 10 heures. La couche inférieure ammoniacal a ensuite été utilisé dans les expériences. L'ammoniac de la taille et la forme de ME-RCA et MBG-RCA ont été observées sous le microscope et les valeurs de pH dans les fluides ont été contrôlés en utilisant du papier de test de pH précis après que les fluides ont été laissés au repos. dans le liquide colique artificielle était mesurée selon les normes internationales (ISO 6353 /2-1983). La quantité d'ammoniac est déterminée par titrage à l'aide d'une solution titrée d'acide chlorhydrique (0,5 mol /L) et le volume d'acide chlorhydrique consommée a été enregistrée. La quantité d'ammoniac dans le côlon: m = 0,5 × 0,01703 × V.
Le pourcentage d'ammoniac extrait: Les expériences ci-dessus ont été effectuées trois fois
stabilité dans l'environnement gastro-intestinal chez 18 SD de rats SD normales. les rats ont été répartis au hasard en trois groupes. 6 rats dans chaque groupe ont été soumis à un jeûne pendant 24 heures et on les laisse boire normalement. ME-RCA (0,005 L /kg) a été utilisée pour l'administration intragastrique. injections intra-péritonéales de l'anesthésie (10% d'uréthane, 1000 mg /kg) ont été utilisés et la chirurgie a été effectuée à 37 ° C dans une cuve de bain d'eau thermostatique. Un tuyau à trois voies a été placée à la jonction gastro-duodénale, et le contenu de l'estomac ont été recueillies à 10 min, 20 min, 30 min, 60 min et 120 min après l'administration de l'émulsion dans le groupe I. Dans le groupe II, un tuyau à trois voies a été placés à l'iléon terminal, ainsi que les effluents provenant de l'intestin grêle ont été prélevés 5 heures après l'administration. Dans le groupe III, les rejets provenant de l'anus ont été recueillies lors d'émulsion-gouttes ont été observées. MBG-RCA (0,01 L /kg) a également été utilisé pour l'administration intragastrique dans 18 autres rats. Par conséquent, ME-RCA ou MBG-RCA a été étudiée dans différents segments du tractus gastro-intestinal après administration intragastrique. Les changements apportés aux substances après le passage à travers l'estomac ont été étudiés dans le Groupe I, de l'intestin grêle dans le groupe II et dans l'ensemble du tractus gastro-intestinal dans le groupe III. Après coloration avec le Soudan III, la taille et la forme des contenus collectés dans chaque groupe ont été observées au microscope. Les valeurs de pH de l'estomac et un petit liquide intestinal ont été mesurés en utilisant du papier de test de pH précis avant et après l'administration intragastrique. Le pH du côlon a été mesurée par l'indicateur universel coton bâton avant l'administration intragastrique et quand ME-RCA ou MBG-RCA a été observée dans les rejets de l'anus. L'analyse des données de l'analyse statistique
a été réalisée en utilisant le logiciel SPSS 13.0. Tous les résultats sont exprimés en tant que moyenne ± écart-type de la moyenne. Analyses de mesures répétées de la variance a été utilisée pour tester les différences dans le pH du ME-RCA et MBG-RCA dans l'environnement gastro-intestinal simulé et dans l'estomac des rats. Le test t de deux échantillons a été utilisé pour tester les différences de ME-RCA et MBG-RCA en éliminant l'ammoniac colique artificielle. Le test t de deux échantillons a été utilisé pour tester les différences dans le pH du ME-RCA et MBG-RCA dans l'intestin grêle et le côlon des rats. P < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
Résultats de comparaison de l'efficacité du ME-RCA et MBG-RCA dans l'élimination artificielle colique ammoniac
Après digestion de l'estomac artificiel et petit fluide intestinal, des taux de dégagement contenant une enzyme ME-RCA et MBG RCA pour l'ammoniac dans le liquide colique artificiel étaient 51,9 ± 1,85% et 55,92 ± 4,76%, respectivement. Les résultats ont été statistiquement significatives (P
< 0,05), et le taux de MBG-RCA jeu était supérieur à ME-RCA Comparaison de la stabilité du ME-RCA et MBG-RCA dans l'environnement gastro-intestinal simulé.
taille et forme
ME-RCA a été vu à gonfler et à devenir une émulsion dans le liquide gastrique artificiel, et maintenu une taille stable dans le petit fluide intestinal et colique artificielle. particules MBG-RCA pourrait être vu dans le liquide intestinal gastrique et petite artificielle, et la taille et la forme sont restés stables et sont devenus émulsion comme dans le liquide colique artificiel. Emulsion pourrait être vu sous le microscope, qui a confirmé que ME-RCA a été libéré dans le liquide colique artificielle (Figure 1). Figure 1 Taille et forme de ME-RCA et MBG-RCA dans un environnement gastro-intestinal simulé in vitro. A1 - ME-RCA d'aspect translucide; B1 - ME-RCA dans un environnement gastro-intestinal; C1 - ME-RCA dans le liquide gastrique artificiel (× 100); D1 - ME-RCA dans un petit liquide intestinal (x 100); E1 - ME-RCA dans le liquide colique (× 100) A2 - apparition de MBG-RCA; B2 - MBG-RCA dans le liquide intestinal fluide et petit gastrique artificiel; C2 - MBG-RCA dans le liquide colique; D2 - MBG-RCA dans le liquide colique au microscope (× 100) (après son arrivée à l'estomac, le système microémulsion-gel rencontré l'acide et est devenu un gel)
valeur pH
ME-RCA et MBG-RCA avaient pas les effets sur le pH du liquide gastrique artificiel. Les deux ont diminué le pH du petit fluide intestinal artificiel, et MBG-RCA a réduit de manière significative l'impact du pH par rapport à ME-RCA (P
< 0,05). Les deux ont diminué le pH du liquide colique artificielle (P
< 0,05) avec des effets similaires (Figure 2). La figure 2 MBG RCA a significativement réduit l'impact du pH du fluide intestinal artificiel faible par rapport ME-RCA et les influences des deux sur le pH du liquide ammoniacal colonique artificiel
Comparaison de la stabilité de ME-RCA-RCA et MBG dans les voies gastro-intestinales de Morphologic de rats normaux change
Le diamètre moyen ME-RCA était inférieure à 0,1 um. ME-RCA gonflé et est devenu une émulsion après l'entrée dans l'estomac du rat. Les gouttelettes d'émulsion sont devenus progressivement plus importante dans les 30 premières minutes, puis est resté stable. Cependant, ils ont été déformés après avoir atteint l'intestin grêle. Bien que la préparation MBG-RCA n'a pas été optimale, nous avons observé que les particules ont maintenu leur intégrité et eu aucun effet significatif change 20 min après l'entrée dans l'estomac jusqu'à ce qu'ils atteignent l'intestin grêle. les rejets d'émulsion de gouttes intégrés W /O ont été détectés après le passage à travers le côlon (Figure 3). Figure 3 changements morphologiques de ME-RCA et MBG-RCA dans le tractus gastro-intestinal des rats normaux observés par microscopie. A1 - Préparé ME-RCA; B1 - ME-RCA dans l'estomac 10 min; C1 - ME-RCA dans l'estomac 20 min; D1 - ME-RCA dans l'estomac 30 min; E1 - ME-RCA dans l'estomac 60 min; F1 - ME-RCA dans l'estomac 120 min; G1 - ME-RCA dans l'intestin grêle; H1 - ME-RCA dans le côlon (× 400) A2 - Préparé MBG-RCA; B2 - MBG-RCA dans l'estomac 10 min; C2 - MBG-RCA dans l'estomac 20 min; D2 - MBG-RCA dans l'estomac 30 min; E2 - MBG-RCA dans l'estomac 60 min; F2 - MBG-RCA dans l'estomac 120 min; G2 - MBG-RCA dans l'intestin grêle; H2 - MBG-RCA dans le côlon (× 400)
Influences sur Ph gastro-intestinal
Le pH de l'estomac sont restés inchangés lorsque soit ME-RCA ou MBG-RCA entrés dans l'estomac. La valeur du pH de l'intestin grêle a diminué chez les rats administrés ME-RCA (P
< 0,05) et est restée stable dans celles administrées MBG-RCA (P
> 0,05). Ni substance avait une influence évidente sur le côlon de rat pH (P
> 0,05) (figure 4). Rapport de la Figure 4 Influence de la ME-RCA et MBG-RCA sur le pH de l'estomac, l'intestin grêle et le côlon des rats normaux.
Nous avons utilisé un W /O ME-RCA préparé en utilisant de l'acide acétique comme agent de piégeage à éliminer l'ammoniac dans le liquide colique artificiel. La phase aqueuse interne de l'émulsion est une solution d'acide acétique et de l'ammoniac est absorbé par l'émulsion (le micro-émulsion gonflé à la taille et la forme de l'émulsion dans le côlon) et neutralisé par l'acide acétique. Cependant, son instabilité dans le jus gastro-intestinal limite encore son utilisation dans la recherche et d'autres applications. Dans cette étude, MBG RCA a été préparée en incorporant le ME-RCA dans un gel sensible au pH pour améliorer sa stabilité.
La membrane liquide utilisé pour absorber l'ammoniac doit être suffisamment stable et conserve son intégrité tout en passant à travers le tractus gastro-intestinal jusqu'à ce que il est expulsé hors du corps [8]. La préparation idéale pour l'élimination ciblée de l'ammoniac dans le côlon doit être affecté par le suc intestinal gastrique et petite, et maintenir son intégrité jusqu'à ce qu'il atteigne le côlon. Le temps du transport et le pH du tractus gastro-intestinal sont les principaux facteurs qui influent sur la vitesse de libération et la position des médicaments par voie orale, et la stabilité des médicaments à membrane liquide. Les changements dans la taille et la forme peuvent refléter la stabilité de la membrane liquide. Parce que la phase aqueuse interne est l'acide acétique, une fois qu'il se dissout, le pH du suc gastro-intestinal et diminuerait la muqueuse pourrait être endommagée. Les microémulsions sont plus stables et ont une durée de vie beaucoup plus longue que les émulsions et sont souvent utilisés comme vecteurs de médicaments in vitro
. Lorsqu'ils sont pris par voie orale, une micro-émulsion est diluée par le suc gastrique et devient une émulsion. Ceci est un problème majeur dans le maintien de la stabilité et du caractère de la micro-émulsion quand il est utilisé en tant que vecteur de médicament [9]. Emploi de l'environnement gastro-intestinal simulé, ME-RCA gonflait dans le fluide gastrique artificiel et sa taille et sa forme, puis est resté stable dans le petit fluide intestinal et colique artificielle. ME-RCA n'a eu aucun effet sur le pH du liquide gastrique artificiel, alors qu'il réduit significativement le pH du petit fluide intestinal artificiel. Nous avons établi des modèles pour l'étude gastro-intestinale par étapes en plaçant trois voies conduites à la jonction gastro-duodénale et à l'iléon terminal et en recueillant des rejets de l'anus. L'eau et la nourriture pourraient être prises normalement lorsque les rats se réveillèrent de la chirurgie. transit gastro-intestinal normal peut être maintenue à un maximum et observé en utilisant cette méthode. On a observé que ME-RCA est devenue déformée et réduite en taille, et a abaissé le pH de l'intestin grêle chez les rats normaux, alors que de toute évidence MBG-RCA réduit ces changements par rapport à ME-RCA.
La raison pour laquelle ME-RCA gonflait dans le suc gastrique artificiel peut être lié à une dilution du suc gastrique, toutefois, il n'a pas donné lieu à un changement de pH du suc gastrique. La raison pour laquelle ME-RCA a conduit à une diminution du pH dans l'intestin grêle peut indiquer une fuite de substances acides. Afin de pallier les insuffisances de ME-RCA et lui permettre de passer à travers l'estomac et l'intestin grêle pour réussir à atteindre son objectif dans le côlon, nous avons ajouté un polymère naturel, l'alginate de sodium, afin d'optimiser la préparation de MBG-RCA sur la base du ME-RCA. MBG-RCA possède à la fois l'avantage d'un micro-émulsion et d'un gel. Cela pourrait améliorer la stabilité des médicaments et de parvenir à libération lente et à libération contrôlée de certains médicaments en raison de sa forte viscosité. De plus, il possède les caractéristiques d'un système de médicament à libération contrôlée gel intelligent et utilise la réponse à pH externe pour atteindre ciblé libération colique de ME-RCA.
Gels peuvent répondre à la température, le pH et la force ionique, et peut atteindre la libération du médicament par rapport au temps, la quantité, ou l'emplacement pour améliorer les effets de la pharmacodynamie lorsque des matériaux polymères intelligents sont ajoutés pour former des gels intelligents. La libération du médicament peut être contrôlée par le gonflement et le retrait. Certains chercheurs ont conçu et synthétisé un système de gel de copolymérisation, qui contient non seulement un composé hydrophile sensible au pH, mais aussi un composé latent à longue chaîne hydrophobe, et un composé azoïque qui peut être dégradé par des bactéries. Cette formulation peut protéger le médicament contre les dommages dus aux enzymes gastriques et contrôle le gonflement du gel dans l'intestin grêle, en ajustant sa composition ou en changeant la longueur de la chaîne hydrophobe. La libération anticipée du médicament dans le gel dans l'intestin grêle peut alors être évité, et le médicament peut être protégé jusqu'à ce qu'il soit libéré dans le côlon lorsque le gel a été dégradée [5, 6]. Hydrogel de copolymère formé par l'alcool de polyvinyle et d'acide acrylique ou méthacrylique, a un effet protecteur sur l'insuline dans un milieu d'acide gastrique, cependant, il commence à libérer ou libérer une plus grande quantité dans les conditions alcalines de l'intestin [10, 11].
l'acide alginique insolubilise dans l'environnement à faible pH de l'estomac, alors qu'il se dissout dans le milieu alcalin de l'intestin et peut également être dégradée par les enzymes du côlon. Il a été largement utilisé pour la libération lente et à libération contrôlée de médicaments [12]. Certaines études ont montré que le gel d'alginate de calcium peut rester stable dans le suc gastrique et gonflent dans le fluide intestinal. Il est un bon support qui contrôle la libération de matériaux tels que les médicaments acides [13]. Chen et al [14] a préparé un chitosane N, O-carboxyméthyl et d'un hydrogel d'acide alginique avec un taux de gonflement de 2,5 à un pH de 1,2 et de 6,5 à pH 7,4. Corrélativement, la quantité de encapsulé sérum albumine bovine libéré dans des conditions acides était de 20%, alors que jusqu'à 80% a été libéré dans des conditions alcalines.
En tant que transporteur de drogue flambant neuf, il n'y a pas de recherche disponible sur microémulsion-gels oraux pour l'élimination de l'intestin de l'ammoniac. Sur la base des études mentionnées ci-dessus, MBG-RCA a été préparé en fonction des changements dans le pH du tractus gastro-intestinal, et donc eu l'avantage d'un gel intelligente par rapport au pH. Nous avons constaté que MBG-RCA établi sur la base du ME-RCA était plus efficace pour éliminer l'ammoniac et a eu une plus grande stabilité dans le tractus gastro-intestinal. Il ME-RCA protégé avec succès et pourrait passer par l'estomac et l'intestin grêle. Ceci a indiqué qu'il serait possible de réaliser l'objectif de la libération colique ciblée de ME-RCA. Dans cette étude, nous ne trouvons un changement de pH colique lorsque MBG-RCA a été administré à des rats normaux. L'ancienne expérience a montré qu'une plus forte concentration d'ammoniac était nécessaire pour MBG-RCA fonctionne bien. Une différence significative dans l'efficacité des orale MBG-RCA et ME-RCA pour éliminer l'ammoniac colique n'a pas été démontré dans les études animales parce que le modèle de rat n'a pas inclus des niveaux plus élevés de la production d'ammoniac dans le côlon. Dans cette expérience, les rats normaux ont jeûné pendant 24 heures et on les laisse boire normalement, ce qui conduit à un faible niveau de production d'ammoniac dans le côlon. Malgré cela, les résultats escomptés ont été atteints. Les données étaient suffisantes pour démontrer que MBG-RCA était plus stable dans le tractus gastro-intestinal que ME-RCA.
Conclusions
MBG-RCA a maintenu une plus grande stabilité dans le tractus gastro-intestinal et a été plus efficace dans l'élimination de l'ammoniac colique lorsque une plus forte concentration d'ammoniac était présent colonique. Cela a permis d'atteindre l'élimination ciblée de l'ammoniac et de colique est une méthode prometteuse pour la prévention HE dans les études futures. La prochaine étape de notre recherche est de continuer à optimiser la composition et la préparation du ME-RCA et MBG-RCA afin d'améliorer le taux d'élimination de l'ammoniac colique, ainsi que sa stabilité dans l'estomac et l'intestin grêle et de la sensibilité du pH dans le côlon. Déclarations Un modèle animal HE devrait être développée pour enquêter sur l'élimination ciblée de l'ammoniac colique et pour déterminer son efficacité à prévenir et à traiter HE.
Remerciements
Cette étude a été soutenue par le National Natural Science Foundation de Chine ( n ° 30970886) et le projet science et technologie de Dalian (n ° 2008E13SF193).
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Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.

• modification de Helicobacter pylori lipopolysaccharide, Lewis expression de l'antigène et la colonisation gastrique sont le cholestérol dépendant
• Indifférencié de type adénocarcinome gastrique: l'impact pronostique de trois type indifférencié de types