Les cellules intestinales ont un mécanisme de défense remarquable face à certains types de toxines

Une équipe de chercheurs de Duke a découvert que les cellules tapissant l'intestin du poisson zèbre - et probablement aussi des humains - ont un mécanisme de défense remarquable face à certains types de toxines :elles frappent le bouton d'éjection.

"L'intestin a la tâche difficile de gérer tous les produits chimiques que nous consommons ou produisons, et certains de ces produits chimiques peuvent être nocifs. Ainsi, l'intestin a développé de nombreuses façons intéressantes de se défendre contre les dommages, " a déclaré Ted Espenschied, un étudiant diplômé de Duke qui a dirigé l'effort dans le cadre de sa recherche de thèse.

L'équipe Duke testait plus de 20 médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans le but de faire du poisson zèbre un nouveau modèle pour étudier les lésions chimiques dans l'intestin. Les poissons sont bon marché à entretenir, facile à reproduire, et, surtout, translucide au début de leur vie, dit Rawls. Il est également facile d'administrer les expositions chimiques et de mesurer leurs conditions environnementales via l'eau du réservoir.

Les chercheurs ont trouvé quelque chose d'inattendu.

C'est souvent le cas que les médicaments ont de multiples effets hors cible."

John Rawls, professeur agrégé de génétique moléculaire et de microbiologie et directeur, Centre du microbiome Duke

Mais un seul des médicaments qu'ils ont testés a semblé créer des différences mesurables chez le poisson, un ancien AINS appelé Glafenine. C'était un analgésique oral en vente libre utilisé en Europe et au Moyen-Orient depuis trois décennies, mais a été retiré du marché après avoir été lié à des dommages aux reins et au foie.

La glafénine faisait perdre aux poissons jusqu'à un quart des cellules tapissant leurs intestins pendant la nuit par un processus appelé délaminage. Ce qui n'avait pas été reconnu auparavant, c'est ce délaminage, ce qui semble catastrophique, est en fait une stratégie de défense très efficace.

La muqueuse de l'intestin est une seule couche de cellules épithéliales en forme de doigt serrées les unes contre les autres. Lorsqu'une cellule épithéliale intestinale est en détresse, il devient en quelque sorte marqué pour la destruction. Lors du délaminage, les cellules épithéliales voisines poussent contre la cellule condamnée pour desserrer son ancrage à la membrane basale sur laquelle elles se tiennent toutes. Les voisins s'y pressent et l'éviscèrent jusqu'à ce qu'il surgisse et qu'il soit emporté pour mourir dans l'intestin.

"Nous ne nous attendions pas à ce que le délaminage soit protecteur, " a déclaré Espenschied.

Espenschied a pivoté sur la découverte inattendue. "Un seul AINS a eu cet effet remarquable de provoquer une délamination de l'épithélium intestinal et nous nous creusions la tête en essayant de le comprendre, " a déclaré Espenschied.

"Alors nous l'avons chassé, " ajouta Rawls.

Après de nombreuses expériences et une analyse détaillée des propriétés chimiques de la glafénine, Espenscheid a déterminé que ce ne sont pas les qualités des AINS du médicament qui ont endommagé l'intestin, mais plutôt sa capacité, apparemment unique parmi les AINS, pour inhiber une structure cellulaire dite multirésistante, ou MDR, pompe à efflux.

Ces pompes existent pour aider à purger les produits chimiques indésirables de l'intérieur de la cellule. Les chercheurs sur le cancer se sont montrés très intéressés à trouver des moyens de bloquer les pompes à efflux MDR, car les tumeurs les augmentent considérablement pour pousser les chimiothérapies hors des cellules cancéreuses, déjouer le traitement du cancer.

On en sait beaucoup moins sur ce que font les pompes dans les cellules normales. "Nous savons que si vous bloquez ces pompes, les cellules sont incapables d'éliminer les produits chimiques toxiques et des problèmes s'ensuivent, " a déclaré Rawls. Lorsque la glafénine bloque les pompes d'efflux MDR chez le poisson zèbre, l'intestin répond par un délaminage, par des moyens que les chercheurs n'ont pas encore identifiés.

"Nous ne savons pas encore quelles cellules partent et pourquoi, " a déclaré Espenschied. "Ce qui sépare cette cellule de ses voisines est une question vraiment fascinante à laquelle nous ne connaissons pas encore la réponse."

"Le délaminage est une solution courante à beaucoup d'insultes différentes, " a déclaré Rawls. " Mais il a été difficile de comprendre si cela contribue aux dommages et aux maladies, ou une adaptation bénéfique à l'insulte. Notre travail montre que c'est réellement bénéfique."

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