Darmzellen verfügen über einen bemerkenswerten Abwehrmechanismus, wenn sie bestimmten Arten von Toxinen ausgesetzt sind

Ein Team von Duke-Forschern hat herausgefunden, dass Zellen, die den Darm von Zebrafischen – und wahrscheinlich auch Menschen – auskleiden, einen bemerkenswerten Abwehrmechanismus gegen bestimmte Arten von Toxinen haben:Sie drücken den Auswurfknopf.

„Der Darm hat die herausfordernde Aufgabe, mit allen Chemikalien umzugehen, die wir verbrauchen oder produzieren. und einige dieser Chemikalien können schädlich sein. Der Darm hat also viele interessante Möglichkeiten entwickelt, um sich vor Schäden zu schützen. “ sagte Ted Espenschied, ein Duke-Doktorand, der die Bemühungen im Rahmen seiner Dissertationsforschung leitete.

Das Duke-Team testete mehr als 20 nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAID), um den Zebrafisch zu einem neuen Modell für die Untersuchung chemischer Schäden im Darm zu machen. Die Fische sind günstig im Unterhalt, einfach zu züchten, und am wichtigsten, durchscheinend für den frühen Teil ihres Lebens, sagte Rawls. Es ist auch einfach, chemische Expositionen zu verwalten und deren Umgebungsbedingungen über das Tankwasser zu messen.

Die Forscher fanden etwas Unerwartetes.

Es ist oft der Fall, dass Medikamente mehrere Off-Target-Effekte haben."

John Rawls, außerordentlicher Professor für Molekulargenetik und Mikrobiologie und Direktor, Duke Microbiom Center

Aber nur eines der getesteten Medikamente schien messbare Unterschiede bei den Fischen zu erzeugen. ein altes NSAID namens Glafenine. Es war drei Jahrzehnte lang ein rezeptfreies orales Schmerzmittel, das in Europa und im Nahen Osten verwendet wurde. wurde jedoch vom Markt genommen, nachdem er mit Nieren- und Leberschäden in Verbindung gebracht wurde.

Glafenin ließ die Fische durch einen Prozess namens Delamination über Nacht bis zu einem Viertel der Zellen abstoßen, die ihren Darm auskleiden. Was vorher nicht erkannt wurde, ist diese Delamination, was katastrophal erscheint, ist eigentlich eine hochwirksame Verteidigungsstrategie.

Die Darmschleimhaut besteht aus einer einzelnen Schicht fingerartiger Epithelzellen, die dicht beieinander gepackt sind. Wenn eine Darmepithelzelle geschwächt ist, es wird irgendwie für die Zerstörung markiert. Während der Delamination, benachbarte Epithelzellen drücken gegen die dem Untergang geweihte Zelle, um ihre Verankerung an der Basalmembran zu lösen, auf der sie alle stehen. Die Nachbarn quetschen sich darauf ein und verdrängen es, bis es auftaucht und weggetragen wird, um im Darm zu sterben.

"Wir haben nicht erwartet, dass Delamination schützend ist, “, sagte Espenschied.

Espenschied drehte sich um den unerwarteten Befund. „Nur ein NSAID hatte diese bemerkenswerte Wirkung, eine Delamination des Darmepithels zu verursachen, und wir zerbrachen unser Gehirn, um es herauszufinden. “, sagte Espenschied.

„Also haben wir es gejagt, “, fügte Rawls hinzu.

Nach vielen Experimenten und einer detaillierten Analyse der chemischen Eigenschaften von Glafenin Espenscheid stellte fest, dass es nicht die NSAID-Eigenschaften des Medikaments waren, die den Darm schädigten, sondern seine Fähigkeit, anscheinend einzigartig unter NSAIDs, eine Zellstruktur zu hemmen, die als multiresistente bekannt ist, oder MDR, Ausflusspumpe.

Diese Pumpen dienen dazu, unerwünschte Chemikalien aus dem Inneren der Zelle zu entfernen. Krebsforscher waren sehr daran interessiert, Wege zu finden, MDR-Efflux-Pumpen zu blockieren, weil Tumore sie dramatisch steigern, um Chemotherapien aus Krebszellen zu verdrängen. Krebstherapie vereiteln.

Viel weniger ist darüber bekannt, was die Pumpen in normalen Zellen leisten. "Wir wissen, dass wenn Sie diese Pumpen blockieren, Zellen sind nicht in der Lage, giftige Chemikalien zu entfernen und es treten Probleme auf, ", sagte Rawls. Wenn Glafenin die MDR-Efflux-Pumpen in Zebrafischen blockiert, der Darm reagiert mit Delamination, Mittel, die die Forscher noch nicht identifiziert haben.

"Wir wissen noch nicht, welche Zellen austreten und warum, ", sagte Espenschied. "Was diese Zelle von ihren Nachbarn trennt, ist eine wirklich faszinierende Frage, auf die wir noch keine Antwort wissen."

"Delamination ist eine gängige Lösung für viele verschiedene Beleidigungen, ", sagte Rawls. "Aber es war schwierig zu verstehen, ob dies zu Schäden und Krankheiten beiträgt. oder eine wohltuende Anpassung an die Beleidigung. Unsere Arbeit zeigt, dass es tatsächlich von Vorteil ist."

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