„Das hTIM-3-Protein ist ein wichtiger Immunregulator, Es war jedoch schwierig, die Wirkstoffentwicklung als Ziel zu wählen, da hochaufgelöste Strukturkonformationsdetails schwer fassbar waren, " sagte Seniorautor Richard Blumberg, MD, Chefarzt der Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endoskopie in der medizinischen Abteilung des Brigham. „Wir haben die Struktur von hTIM-3 aufgeklärt und einen neuartigen biochemischen Assay etabliert, um seine Funktionalität zu definieren. was nützlich sein wird, um die Rolle von hTIM-3 im Immunsystem zu verstehen."
Das Team nahm eine hochauflösende Röntgenkristallstruktur und ein kernmagnetisches Resonanzbild (NMR) der hTIM-3-IgV-Domäne auf, die an funktionellen Wechselwirkungen mit CEACAM1 beteiligt ist. Dies ist ein entscheidender Immun-Escape-Mechanismus für viele Krebsarten. Wichtig, ermittelte das Team die genaue Position eines Calciumatoms, ein wesentlicher Co-Faktor, an die hTIM-3-IgV-Domäne gebunden.
„Dies ist die erste NMR-Analyse eines immunbezogenen TIM-Moleküls und der erste hochauflösende Strukturbericht der hTIM-3 IgV-Domäne mit Assoziation kritischer Cofaktoren wie Calcium, “ sagte Autor Amit Gandhi, Doktortitel, ein Forscher in Blumbergs Labor in der Medizinischen Klinik. "Niemand war zuvor in der Lage, dies zu tun. Hoffentlich wird dies beim Targeting von humanem hTIM-3 und der Entwicklung nützlicher Therapeutika helfen."
"Diese hier gezeigte Struktur stellt eine hohe Auflösung dar, physiologisch relevantes hTIM-3-Molekül, " sagte Autor Walter Kim, MD, Doktortitel, Forscher im Labor von Blumberg und Assistenzarzt in der Medizinischen Klinik. "Jetzt können wir verstehen, welche spezifischen Regionen des Proteins für die Bindung von therapeutischen Wirkstoffen zugänglich sind."