Slumpmässiga cellulära förändringar spelar en viktig roll i livslängden utöver genetik och miljö

En ny modell för åldrande tar inte bara hänsyn till genetik och miljöexponeringar utan också till de små förändringar som slumpmässigt uppstår på mobilnivå.

Universitetsprofessorn Caleb Finch introducerade "Tripartite Fenotype of Aging" som en ny konceptuell modell som tar upp varför livslängden varierar så mycket, även bland mänskliga enäggstvillingar som delar samma gener. Endast cirka 10 till 35 procent av livslängden kan spåras till gener som ärvts från våra föräldrar, Finch nämnde.

Finch författade tidningen som introducerade modellen med en av hans tidigare doktorander, Amin Haghani, som tog sin doktorsexamen i åldersbiologi från USC Leonard Davis School 2020 och är nu postdoktor vid UCLA. I artikeln, de föreslår att den begränsade ärftligheten hos åldrande mönster och livslängd hos människor är ett resultat av gen-miljöinteraktioner, tillsammans med stokastiska, eller slump, variationer i kroppens celler. Dessa slumpmässiga förändringar kan inkludera cellulära förändringar som sker under utveckling, molekylär skada som uppstår senare i livet, och mer.

Vi ville införa en konceptuell karta och lite ny terminologi som kommer att motivera en mer omfattande förståelse för vilka begränsningar genetiska determinanter har vid åldrande, hur viktigt det är att överväga den genetiska variationen i förhållande till miljön, och inkludera denna nya domän av stokastiska variationer, vilket är mycket välkänt av olika områden. Det har inte riktigt satts i ett formellt sammanhang där hela paketet kan diskuteras, och det är vad jag hoppas att vår artikel uppnår. "

Caleb Finch, ARCO/William F. Kieschnick Chair in the Neurobiology of Aging vid USC Leonard Davis School

Expanderar på exposomen

Den nya modellen är en naturlig förlängning av idén om exposomen, som först föreslogs av cancerepidemiologen Christopher Paul Wild 2005 för att uppmärksamma behovet av mer data om livstidsexponering för miljökarcinogener. Exposome -konceptet illustrerar hur yttre faktorer, allt från luftföroreningar och socioekonomisk status till individuella kost- och träningsmönster, interagera med endogena, eller internt, faktorer som kroppens mikrobiom och fettavlagringar.

Exposomen är nu en vanlig modell, förmörkelse av tidigare karakteriseringar av miljöfaktorer som påverkar risken "en efter en". Finch har tidigare utökat exposome -konceptet med introduktionen av Alzheimers sjukdom exposome. Gero-exposomen överväger nu hur gener och miljö interagerar under livslängden för att forma hur vi åldras.

Den nya modellen illustrerar att cell-för-cell-variationer i genuttryck, variationer som uppstår under utvecklingen, slumpmässiga mutationer, och epigenetiska förändringar - att stänga av eller stänga av gener - bör uttryckligen övervägas bortsett från traditionell genetisk forskning eller miljöforskning angående åldrande, Sa Finch. Mer detaljerad undersökning av dessa chansprocesser har möjliggjorts av spetskunniga forskningstekniker, inklusive studier av gentranskription inom enskilda celler samt ChIP-sekvensering, som kan illustrera hur enskilda proteiner interagerar med DNA.

Händelsens effekter på hälsan

I tidningen, Finch och Haghani diskuterade flera exempel på hur risker för åldersrelaterad sjukdom är dåligt förutsagda av DNA ensamt men påverkas starkt av miljöexponeringar samt exponeringens tid och varaktighet, inklusive under utveckling eller under decennier.

Ett välkänt exempel på en gen som är associerad med ökad Alzheimers risk är ApoE-4; dock, Att ha ApoE-4-genen betyder inte definitivt att någon kommer att få Alzheimers. Studier på både möss och människor visade att ApoE-4 och kluster av relaterade gener interagerar med exponeringar som luftföroreningar eller cigarettrök för att påverka risken, och Alzheimers patienter visar också skillnader i deras epigenetik jämfört med individer utan sjukdomen.

Han tillade att idén om miljöexponering kan sträcka sig längre än många förväntar sig. Sjukdomsexponering tidigare i livet kan påverka hälsorisker senare i livet - och över generationer.

"Miljön som vi utsätts för går tillbaka till våra mormödrar eftersom ägget vi kom ifrån fanns i vår mammas äggstockar när hon föddes, "förklarade han." Så det betyder, i mitt fall, eftersom min mormor föddes 1878, Jag kan mycket väl bära några spår av 1800 -talets miljö, som inkluderade mycket större exponering för infektionssjukdomar eftersom det inte fanns några antibiotika. "

Finch sa att han hoppas på den mer omfattande modellen om hur gener, miljö, och slumpmässiga variationer över tiden interagerar för att påverka åldrandet, en ny diskussion om vad det snabbt utvecklande området precisionsmedicin behöver ta hänsyn till för att främja ett hälsosamt åldrande.

"Jag tror att det kommer att bli ett mycket större erkännande när det gäller att förstå individuella åldersmönster, "sa han." Vi kan bara definiera det upp till en viss punkt genom att känna till de genetiska riskerna; vi måste ha en mer omfattande förståelse för livstidsexponeringar, miljöer och livsstil för en individ för att få en bättre förståelse av genetisk risk för särskilda sjukdomar. "

• Konstruerad mus Intestine Chip-plattform kan hjälpa till att studera värd-mikrobiom-interaktioner
• UMass Amherst -forskare fokuserar på att förstå grundläggande aspekter av händernas mikrobiom