Ploche ONE: prognostický význam nádorové kmeňová bunka Marker CD133 výraz v rakoviny žalúdka: Systematický Review

abstraktné

Cieľ

Ak chcete skúmať vzťah medzi CD133-pozitívne rakovina žalúdka a klinicko-patologické rysy a jej vplyv na prežitie.

Metódy

a vyhľadávanie v Medline a čínskej CNKI (až 1. decembra 2011) bola vykonaná pomocou nasledujúcich kľúčových slov rakovina žalúdka, CD133, AC133, prominin-1 etc . Elektronické vyhľadávania boli doplnené hľadaním ručné referenčných zoznamov, súhrny a riadenie z rokovania. Výstupy zahŕňali celkové prežívanie a rôzne klinicko-patologické rysy.

Výsledky

boli zaradení celkom 773 pacientov s karcinómom žalúdka zo 7 štúdií. Stredná miera expresie CD133 imunohistochemicky (IHC) bola 44,8% (15,2% -57,4%) z 5 štúdií, a to pomocou reverznej transkripcie PCR (RT-PCR) bola 91,3% (66,7% -100%) z 4 štúdií. Akumulačné 5-ročné celková miera prežitia CD133-pozitívne a CD133-negatívnych pacientov bolo 21,4% a 55,7%, resp. Meta-analýza ukázala, že CD133-pozitívni pacienti mali významný horší 5-ročné celkové prežívanie v porovnaní s tými negatívnymi (OR = 0,20, 95% CI 0.14-0.29, P < 0,00001). S ohľadom na klinicko-funkcií, CD133 nadmerná expresia metódou IHC úzko koreluje s veľkosťou nádoru, N fáze, lymfatické /vaskulárne infiltrácie, rovnako ako TNM fáze.

uzavretie

CD133-pozitívnym karcinómom žalúdka pacienti mali horšiu prognózu, a bola spojená s bežnými klinicko chudobných prognostických faktorov

Citácia :. Wen L, Chen XZ, Yang K, Chen ZX, Zhang B, Chen JP et al. (2013) prognostický význam nádorové kmeňová bunka Marker CD133 výraz v žalúdku Rakovina: výzva na systematickom preskúmaní. PLoS ONE 8 (3): e59154. doi: 10,1371 /journal.pone.0059154

Editor: Rajasingh Johnson, University of Kansas Medical Center, Spojené štáty |

Prijaté: 12. októbra 2012; Prijaté: 12.02.2013; Uverejnené: 22.března 2013

Copyright: © 2013 Wen et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Domáce podpora z (1) Národná prírodná Science Foundation of China (nie 81071777.); (2) Scholarship Foundation Vynikajúci Young Scientific Sichuan University, od základného výskumu fondov pre ústredné univerzitách v Číne (bez 2011SCU04B19.); a (3) New Century Výborné Talents v programe podpory univerzita, Ministerstvo školstva Číny (2012SCU-NCET-11-0343). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

rakovina žalúdka (GC) je štvrtým najbežnejším typom rakoviny po celom svete [1]. Po iba rakoviny pľúc, GC je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na nádorové ochorenie v Ázii. Hoci radikálnej resekcii a pooperačné adjuvantnej terapie, väčšina pacientov GC zomrie recidívy a metastáz, s 5-ročné celkové prežívanie nie viac ako 50% u operovaných pacientov v Číne [2].

pokroku v prežitie pacientov GC v niekoľkých posledných desaťročí bola relatívne malá, v dôsledku nedostatku hlbokým pochopením molekulárnej mechanizmus rakoviny. V poslednej dobe, vzácny rakovinové subpopulácie buniek, nazývané rakovinové kmeňové bunky (CSC) boli považované za zodpovedné za počiatočné, progresie, metastáz a nakoniec recidívy rakoviny, pretože majú exkluzívne vlastnosti samoobnovení a mohol vedúce k všetkým heterogénne línie nádorových buniek, ktoré nakoniec tvoria nádorové veľkosti [3]. CD133 je transmembránový glykoproteín, jeho expresie v bunkovom povrchu down-reguluje rýchlo, ako bunky diferencované [4]. CD133 je široko používaný ako marker na identifikáciu CSC v hrubého čreva, pľúc, mozgu, rakoviny slinivky brušnej, a tak ďalej [5] - [8]. Jeho prognostický význam u pacientov s rakovinou bola tiež nájdená v mnohých druhov rakoviny [9] - [12].

S ohľadom na rakovinu žalúdka, je vzťah medzi CD133 a clinicopothological vlastností GC a jeho prognostický význam je pomerne nejasná. Tak systematický prehľad publikovaných literatúre bola vykonaná s cieľom objasniť vzťah medzi CSC markerom CD133 a GC na základe súčasných dôkazov.

metódami

Literatúra stratégie hľadania

Komplexné literárne rešerše elektronických databáz PubMed a čínsky CNKI bola vykonaná až do 1. decembra 2011. hľadanie reťazca PubMed bol ((( "CD133" [Title /abstrakt]) alebo "ac133" [Title /abstrakt]) alebo "prominin 1" [Title /Abstract]) a ((( "žalúdočné novotvary" [zhliadnutí]) a "karcinóm" [zhliadnutí]) alebo "rakovina žalúdka" [Title /Abstract]). Referenčné zoznamy relatívnych články boli tiež testované na ďalšiu identifikáciu potenciálnych štúdií.

Kritériá pre výber

Diagnóza rakoviny žalúdka bola preukázaná histopatologických metód. boli zahrnuté štúdie expresie CD133 na báze primárneho žalúdočné tkanive rakoviny (cez jeden alebo chirurgické biopsia), skôr ako v sére alebo akékoľvek iné druhy vzorky. Expresia CD133 bola detekovaná akýmkoľvek spôsobom. boli zahrnuté všetky štúdie o koreláciu nadmernej expresie CD133 s klinicko-markerov a združenia CD133 nadmernej expresie o ochorení a celkové prežitie rakoviny žalúdka. Nebolo obmedzenia na jazyku, ako aj minimálnu pacienti každej štúdie. Keď tam boli rozmanité články o rovnakej skupine na základe obdobných pacientov a za použitia rovnakých metód detekcie, iba bola zaradená najväčšia alebo posledný článok.

Data Extraction

Dátové tabuľky boli vykonané extrahovať všetky relevantné dáta z textov, tabuliek a obrázkov, z ktorých každá zahrnutých štúdií, vrátane autora, rok, krajina, číslo pacienta, detekčné metódy, klinicko-funkcií pozitívnych sadzieb CD133 nadmernej expresie, rovnako ako prežitie výraz súvisiace. V prípade, že sa prognóza jediný vynesené ako Kaplan-Meierove krivky v niektorých výrobkoch, softvéru GetData Graph Digitizer 2,24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) bola použitá na digitalizáciu a extrahovať dáta.

Štatistická analýza

Meta-analýza bola doplnená ak je to vhodné; inak, výsledky boli prezentované v naratívnym spôsobom. Softvér RevMan 5,0 (Cochrane Collaboration, Kodaň) bol použitý pre analýzu dát. Porovnanie dichotomických opatrenia boli vykonávané združených odhadu miery pravdepodobnosti (alebo), ako aj ich 95% intervaly spoľahlivosti (CI). P hodnota menšia ako 0,05 bola považovaná za štatisticky významné. Pevné alebo bol použitý Random modelu v závislosti na analýze heterogenity. Štatistická heterogenita bola testovaná pomocou Chi-kvadrát testu s významom je nastavená na P < 0,10, celková odchýlka medzi štúdiami bola odhadnutá I-štvorcových [13]

Výsledky

literatúr Informácie <. br>

Päťdesiat osem články boli identifikované najprv pomocou vyhľadávacieho stratégiu vyššie. Štyridsať päť z nich bolo vyradené z dôvodu neľudských pokusov, non-žalúdočných súvisiace štúdie, neoriginálnych výrobkov (recenzia, Letter), prostredníctvom názvu čítanie a abstraktné. Po vylúčiť tieto údaje sa nemohli získať a opakujú tie čítaním v plnom znení [14] - [19], nakoniec bolo 7 štúdie (4 v angličtine a 3 v čínštine) obsiahnutých v tejto meta-analýzy [20] - [26] (obrázok 1).

Študijné Charakteristika

7 súčasťou štúdie boli všetky založené na ázijskej populácie, vrátane 1 z Japonska, 1 zo Singapuru a zvyšok 5 ​​z Číny. bolo zahrnutých celkovo 773 pacientov s mediánom 110 (v rozmedzí od 31 do 336), z ktorých väčšina boli mužských pacientov (74,8% z 6 štúdií). Stredný vek sa pohyboval od 58 do 65 rokov. V súvislosti s TNM fáze, medián 43,2% (22,6% -72,2%) pacientov štádium I alebo II, zatiaľ čo druhá 56,8% (27,8% -77,4%) bolo štádium III alebo IV. Diferencované triedenie nádoru bol zaznamenaný v 5 štúdiách a medzi tými, zhruba dve tretiny boli zle diferencované. Približne 67,8% (58,8% -78,9%) hlásených pacientov boli identifikované ako metastatické stavu lymfatických uzlín.

CD133 Expression Status stratifikácia

Všetky zistené vzorky boli odvodené od rakovinou žalúdka tkanív pomocou chirurgického resekcia. Boli použité dve rôzne metódy pre stavové nadmerná expresia CD133 screening. V detailnom, imunohistochémia (IHC) na úrovni membránový proteín sa podieľa na 3 zahrnutých štúdií, reverzné transkripcie PCR (RT-PCR) na úrovni mRNA v 2 štúdií a to ako v kľudových dvoch štúdiách. Stredná miera CD133 nadmernej expresie podľa IHC od 5 štúdiách bol 44,8% (15,2% -57,4%). CD133 mRNA nadmerná expresia ceny v žalúdočnej tkanive karcinómu boli oveľa vyššie, s priemernou rýchlosťou 91,3% (66,7% -100%), ktorý bol z významných rozdielov v porovnaní s normálnou žalúdočnej tkanive vo všetkých 4 štúdiách podľa výsledkov RT-PCR (tabuľka 1 ).

CD133 Nadprodukcia a 5-ročné celkové prežitie

5-ročné miera celkové prežívanie sa extrahuje zo 4 štúdií, z ktorých všetky spoliehali na riešenie IHC. Akumulačné 5-ročné celková miera prežitia CD133-pozitívne a CD133-negatívnych pacientov GC bola 21,4% (63/294) a 55,7% (190/341), resp. (Tabuľka 1) Meta-analýza ukázala, že pacienti s CD133-pozitívnou utrpeli s výrazným zlou prognózou v porovnaní s CD133-negatívne ty (OR = 0,20, 95% CI: 0,14 - 0,29, P < 0,00001, Fixed model). V skutočnosti, 3 zo 4 štúdie tiež k záveru, CD133 nadmernú expresiu ako chudobné prognostický faktor u pacientov s karcinómom žalúdka (obrázok 2).

CD133 Nadmerná expresie a funkcie Clinicopothological

Všetkých sedem štúdie prezentované údaje o clinicopothological rysy. Avšak, dve rôzne riešenia skríning (IHC a RT-PCR) sú aplikované a rozptyl tiež sa objavil v kritérií, tj, na veľkosti nádoru, Zhao et al. vziať 4 cm za hranicu, zatiaľ čo Yu et al. použité 5 cm, tak, systematický prehľad bola vykonaná v namiesto príbehu spôsobom, meta-analýzy.

U pacientov s karcinómom žalúdka, neexistuje žiadna jasná korelácia medzi nadmernou expresiou CD133 a vekových kategórií (5 z 5 štúdií), sex (4 z 4 štúdie), hĺbka tumor (5 zo 7 štúdií) a nádorové stupňa (5 zo 7 štúdií). Avšak, CD133 nadmerná expresia bola pravdepodobne spájať s veľkosťou nádoru (4 z 5 štúdií), lymfatických uzlín (5 zo 7 štúdií), ako aj lymfatické cievy /vaskulárnej infiltrácii (3 z 3 štúdia). Čo sa týka vzťahu medzi TNM stupňov a CD133 nadmernou expresiou, nečakané, opačný trend bol nájdený v dvoch rôznych skríningových riešení. Tri zo štyroch štúdií podľa IHC odhalili pozitívnu koreláciu medzi CD133 a nádorových fázach, zatiaľ čo 4 Štúdia RT-PCR navrhol Žiadny (tabuľka 2).

Diskusia

so zlou prognózou, rakovina žalúdka predstavuje veľkú záťaž, najmä vo východnej Ázii krajinách. [27]. Avšak, doteraz neexistuje žiadny klinicky schválený biomarker doteraz pre včasný zásah [28]. CD133, ako potenciálny prognostický marker bol identifikovaný v rade nádorových ochorení [29]. V tejto štúdii, CD133 u pacientov GC vykazuje strednej miery expresie o 44,8% (15,2% -57,4%), a roztok IHC založené na ázijskej populácie. S odkazom na klinicko-funkcií, CD133 expresia bola úzko spojená s veľkosťou nádoru, N fáze, lymfatické /vaskulárne infiltrácie, rovnako ako TNM fázy (metódou IHC). Predpokladá sa, že korelácia lymfatických uzlín a TNM fázy boli vysoké prognostický význam [30] - [31]. V súlade s niektorými inými typmi malignances, CD133 u pacientov nadmerne exprimované GC bola nižšia 5-ročné celkové prežívanie v porovnaní s negatívnou.

CD133, tiež nazývaný prominin-I v rodine 5-transmembránového glykoproteínu, bol prvý má byť identifikovaný u myší Weigmann v roku 1997 [32]. Bol pôvodne klasifikovaný ako marker primitívne hematopoetické a nervových kmeňových buniek. Tiež CD133 sú široko používané ako kandidát bunkového markeru nádorových kmeňových gastrointestinálnych nádorov. Je zaujímavé, že rastú v médiu bez séra doplnenom EGF a bFGF, jeden CD133-kladného rakovina hrubého čreva bunka je schopná tvoriť guľu rakoviny tie však CD133-negatívne nie sú. Aj keď sa vstrekuje SCID (SCID) myší, rakovinové bunky hrubého čreva iba CD133-pozitívne, môžu tvoriť nádory [33]. Tento exkluzívny self-obnovovať a tumorgenecity kapacita silne navrhol to byť potenciálny rakovina hrubého čreva kmeňových buniek markerom. Caner kmeňových buniek sa predpokladá, že hrajú kľúčovú úlohu v iniciácii, progresiu, metastázy a opätovného výskytu rakoviny, a nakoniec vplyv na celkové prežívanie pacientov s rakovinou. Štúdia Horst et al. zistené, že zvýšená expresia CD133 bola zistená u 28,4% rakoviny etapy II-A hrubého čreva [34]. Kombinovaná analýza CD133 a beta-kateninu identifikované zvýšené riziko v etape pacientov s rakovinou hrubého čreva II-A. Pre tieto prípady sa vyznačujú nedostatkom regulácie jadrovej β-katenin a vysokú CD133 prejavu, obrovsky klesli rakovina špecifické a bez príznakov ochorenia prežili, boli nájdené v porovnaní s ich kolegami partnerov. Hoci vzťah medzi CD133 a žalúdočné rakoviny kmeňových buniek zostáva nejasná, objavujúce sa dôkazy boli zverejnené potenciálny korelácia [35].

V súlade s Tratuzumab cielená terapia, súd Toga je uvedené v kombinácii s chemoterapiou tranterzumab výrazne zlepšila celkové prežívanie pacientov s rakovinou žalúdka HER2-pozitívne, v porovnaní so samotnou chemoterapiou [36]. Liečba je založená na odôvodnením, že približne 20% pacientov s GC zvýšenej expresie HER2 [37]. Rakoviny kmeňových buniek by mohla byť potenciálnym cieľom pre terapeutika [38]. S ohľadom na poznatky zo silných korelácií medzi CD133 a prognóza /klinicko-funkcií, mohlo by to pomôcť pri vývoji stratégií k rakovine žalúdka. A in vitro
testu ukázali, že cytotoxický liek je schopný indukovať apoptózu buniek špecificky kombinované pre povrchový antigén CD133, a preto inhibujú rast žalúdočné bunkové línie [39]. Avšak klinicky translačný potenciály vyžadujú ďalšie skúmanie.

Hoci výsledky z našej štúdie poukázala na pozitívnu koreláciu medzi CSC markerom CD133 a celkové prežitie, ešte stále existujú niektoré rozpory. Po prvé, CD133 je ešte kandidát, ale nie definitívne CSC markerom, napríklad vyplýva z Rocco A [40] ukázal, že ani CD133, ani CD44 môže byť spôsobilý markeru k izolácii nádorových kmeňových buniek; niektoré ďalšie štúdie ukázali, že nielen CD133-pozitívne, ale aj tie, CD133-negatívne môže začať nádor [41] - [42]. A mnohí vedci trvajú na kombinovaných markerov pre identifikáciu CSC teraz, to znamená, CD44 + CD24- k prsníku CSC, CD44 + CD54- pre žalúdočné CSC [43] - [44]. Po druhé, pre rakovinou žalúdka a niektorých ďalších pacientov s nádorovým ochorením, ktorých nádorové tkanivo nad vyjadriť značku CSC, ich recidívy alebo celková prežitia nebolo vždy horšie, než tie negatívne [45] - [47]. Preto sú potrebné ďalšie prospektívnej štúdie vyvodiť jednoznačný záver.

Tento systematický prehľad má určité obmedzenia. Po prvé, počet zahrnutých štúdií, rovnako ako boli zaradení pacienti GC v každej štúdii, je relatívne malá. Po druhé, všetky tie sedem štúdie sú založené na ázijské populácie, vrátane 1 z Japonska, 1 zo Singapuru a zvyšok 5 ​​z Číny. Predpokladá sa, že zreteľný rozdiel miesto existuje v žalúdku nádoru medzi západnou a východnej populácii. V Ázii, sa väčšina žalúdka majú rakovinu v distálnom žalúdku, zatiaľ čo kardio rakoviny je prevažne typu rakoviny v západných krajinách. Etiológie, znaky biológie, a prognóza majú významný rozdiel medzi týmito dvoma kategóriami. V dôsledku toho, či je rýchlosť nadmerná expresia CD133, ako aj jeho funkcie v západných pacientov, je totožná s ázijských je stále neznámy, pretože tam nie je žiadne štúdie na túto tému na základe západnej populácie do známej. Je potrebné vyššie štúdie kvality s väčším objemom pacientov objasniť klinicko faktorov spojených s CD133-pozitívnym karcinómom žalúdka a jej dopade na výsledky prežitie. Ešte dôležitejšie je, rozšírenie poznatkov v biológii a rakoviny Rakovina kmeňové bunky môžu ďalej zosilňovať indukciu nových cielených liečiv.

Poďakovanie

Autori ďakujú významnú prácu v tíme dobrovoľníkov na žalúdočné rakovinu chirurgia (VOLTGA) West China Hospital, univerzita v Sichuan, Čína. Ďakujeme tiež Cheng Zhou z Heidelbergu lekárskej školy pre jeho veľkú pomoc pri jazykovej úprave.

• Ploche ONE: Asociácie medzi polymorfizmy v géne EGFR exónov, životný štýl a riziká rakoviny žalúdka s rozdielmi medzi pohlaviami v čínskej Han predmetov
• Ploche ONE: Caveolin-1 hladinou expresie pri karcinóme pridružených fibroblasty predpovedá výsledok u rakoviny žalúdka