PLoS ONE: прогностическая значимость стволовых клеток рака Маркер CD133 в Expression рака желудка: систематический обзор

Абстрактный

Цель
<р> Для того, чтобы исследовать корреляцию между CD133-положительным раком желудка и клинико-патологическими особенностями и его влияния на выживание.

Методы
<р> а поиск в Medline и китайской CNKI (до 1 декабря 2011 года) была выполнена с использованием следующих ключевых слов рак желудка, CD133, AC133, Prominin-1 и т.д. Электронные поиски были дополнены ручной поиск списков литературы, и тезисы из совещаний. Результаты включали общую выживаемость и различные особенности клинико.

Результаты
<р> В общей сложности 773 больных раком желудка с 7 исследований были включены. Средний показатель экспрессии CD133 с помощью иммуногистохимии (IHC) составил 44,8% (15,2% -57,4%) из 5 исследований, и что с помощью обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) был 91,3% (66,7% -100%) от 4 исследования. Накопительная 5-летняя общая выживаемость CD133-позитивных и CD133-негативных пациентов были 21,4% и 55,7%, соответственно. Мета-анализ показал, что CD133-положительные пациенты имели значительное хуже 5-летняя общая выживаемость по сравнению с отрицательными (OR = 0,20, 95% ДИ 0.14-0.29, P &л; 0,00001). Что касается клинико-патологическими особенностями, CD133 суперэкспрессия методом IHC тесно коррелирует с размером опухоли, N стадии, лимфатической /сосудистое инфильтрации, а также TNM стадии.

Заключение
<р> CD133-положительный рак желудка пациенты имели худший прогноз, и был связан с общими клинико-патологическими бедных прогностических факторов
<р> Цитирование:. Вэнь L, Чэнь XZ, Ян К., Чэнь ZX, Чжан B, Чэнь JP, и др. (2013) прогностическая значимость рака стволовых клеток Маркер CD133 выражение в рака желудка: систематический обзор. PLoS ONE 8 (3): e59154. DOI: 10.1371 /journal.pone.0059154
<р> Редактор: Rajasingh Джонсон, Университет Канзаса медицинский центр, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 12 октября 2012 года; Принято: 12 февраля 2013 года; Опубликовано: 22 марта 2013
<р> Copyright: © 2013 Вэнь и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
<р> Финансирование:. Внутренняя поддержка из (1) Национальный фонд естественных наук Китая (№ 81071777.); (2) выдающихся молодых научная стипендия фонда Сычуань университета, от фундаментальных исследований фондов для Центральной университетов Китая (без 2011SCU04B19.); и (3) Новый век Отличные Таланты в программе поддержки университета, Министерство образования Китая (2012SCU-NCET-11-0343). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка (GC) является четвертым наиболее распространенным видом рака во всем мире [1]. После только рака легких, GC также является второй ведущей причиной рака, связанных смерти в Азии. Несмотря на то, была выполнена радикальная резекция и послеоперационной адъювантной терапии, большинство пациентов GC умирают от рецидива и метастазирования, с 5-летней общей выживаемости не более 50% для резектабельными пациентов в Китае [2].
<Р> по улучшению выживаемости GC пациентов в течение последних нескольких десятилетий была относительно невелика, в связи с отсутствием глубокого понимания молекулярного механизма рака. В последнее время редкий вид рака субпопуляции клетки, называемые раковые стволовые клетки (CSC), как думали, чтобы нести ответственность за начальный, прогрессирования, метастаза и в конечном счете рецидива рака, потому что они имеют исключительные свойства самообновлению и могут давать начало всем гетерогенные происхождений раковых клеток, которые в конечном итоге образуют основную часть опухоли [3]. CD133 представляет собой трансмембранный гликопротеин, его экспрессия в клеточной поверхности вниз регулирует быстро, как дифференцированных клеток [4]. CD133 широко используется в качестве маркера для идентификации CSC в толстой кишки, легких, головного мозга, поджелудочной железы и т.д. [5] - [8]. Его прогностическое значение для больных раком также были обнаружены во многих видов рака [9] - [12].
<Р> Что касается рака желудка, корреляция между CD133 и clinicopothological особенностями GC и его прогностическое значение является относительно неясным. Таким образом, систематический обзор опубликованных литератур было проведено с целью выяснения отношений между CSC маркера CD133 и GC на основе текущих доказательств.

Методы

Литература Поиск Стратегии
<р> Комплексный поиск литературы электронных баз данных PubMed и китайский CNKI была выполнена в срок до 1 декабря 2011 г. Поиск строки PubMed был ((( "CD133" [Название /Реферат]) ИЛИ "AC133" [Название /Реферат]) ИЛИ "Prominin 1" [Название /Аннотация]) и ((( "желудка новообразования" [MeSH Термины]) и "рак" [MeSH Термины]) или "рак желудка" [Название /Реферат]). Контрольные списки относительных статей также были экранированы для дальнейшего выявления потенциальных исследований.

Критерии выбора
<р> Диагностика рака желудка была доказана гистологических методов. были включены исследования экспрессии CD133 на основе первичной желудочной ткани рака (через либо хирургическое или биопсии), а не в сыворотке крови или любые другие виды образца. Выражение CD133 был обнаружен любым способом. Были включены все исследования по корреляции CD133 избыточной экспрессии с клинико-патологическими маркерами и ассоциации CD133 избыточной экспрессии по безрецидивной и общей выживаемости рака желудка. Там не было никаких ограничений на языке, а также минимальные пациентов каждого отдельного исследования. Когда были несколько статей по той же группе на основе аналогичных больных, и используя те же методы обнаружения, только самый большой или самый последний статья была включена.

Извлечение данных
<р> Таблицы данных были сделаны, чтобы извлечь все соответствующие данные из текстов, таблиц и рисунков каждого включенного исследования, в том числе автора, год, страна, номер пациента, метод обнаружения, клинико-патологическими особенностями, положительными показателями CD133 избыточной экспрессии, а также выживание выражение связанных. В случае, если прогноз был нанесены только как Каплана-Мейера кривой в некоторых статьях, программное обеспечение GetData Graph Digitizer 2.24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) был применен к оцифровке и извлечения данных.

Статистический анализ
<р> Мета-анализ был дополнен, если это применимо; в противном случае, были представлены результаты в повествовательной форме. Программное обеспечение RevMan 5.0 (The Cochrane Collaboration, Копенгаген) был использован для анализа данных. Сравнения дихотомичных мер были выполнены объединенных оценок отношения шансов (OR), а также их 95% доверительный интервал (ДИ). Значение Р &л; 0,05 рассматривалось в качестве статистической значимости. Фиксированный или Случайная модель была использована в зависимости от анализа гетерогенности. Статистическая гетерогенность была проверена с помощью критерия хи-квадрат с значение устанавливается по р &Лт; 0,10, общее изменение числа исследований оценивали по I-кв [13]

Результаты

Литературы Информация <. BR>

Пятьдесят восемь статей были определены первоначально с использованием стратегии поиска выше. Сорок пять из них были исключены из-за нечеловеческих экспериментов, не-желудочных связанных с исследованиями, неоригинальных статей (обзор, письмо), через титул чтения и абстрактно. После того, как исключены эти данные не могут быть извлечены и повторяют те, прочитав полный текст [14] - [19], в конце концов, было 7 исследований (4 на английском языке и 3 по-китайски) включены в настоящий мета-анализ [20] - [26] (Рисунок 1).

исследование характеристики
<р> 7 включены исследования были основаны на азиатской популяции, в том числе 1 из Японии, 1 из Сингапура, а остальные 5 из Китая. В общей сложности 773 больных с медианой 110 (варьировалась от 31 до 336) были включены, большинство из которых были пациенты мужского пола (74,8% от 6 исследований). Средний возраст колебался от 58 до 65 лет. В отношении к стадии TNM, медиана 43,2% (22,6% -72,2%) пациентов были стадии I или II, а остальные 56,8% (27,8% -77,4%) были стадии III или IV. Дифференцированный градация опухоли сообщалось в 5 исследованиях и среди тех, примерно две трети были слабо дифференцированы. Около 67,8% (58,8% -78,9%) пациентов сообщили, были идентифицированы как статус метастатической лимфатических узлов.

CD133 Выражение состояния Расслоение
<р> Все обнаруженные образцы были получены из желудка раковых тканей с помощью хирургического резекция. Существуют два метода были использованы для CD133 скрининга состояния суперэкспрессия. В подробном, иммуногистохимии (IHC) на уровне мембранного белка участвует в 3-х включенных исследований, обратной транскрипции полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) на уровне мРНК в 2-х исследованиях и оба в остальных двух исследованиях. Средняя скорость CD133 избыточной экспрессии по IHC из 5 исследований составил 44,8% (15,2% -57,4%). CD133 мРНК скорости избыточная экспрессия в желудочном раковой ткани были значительно выше, со срединным скоростью 91,3% (66,7% -100%), что было существенных различий по сравнению с нормальной желудочной ткани у всех 4-х исследований в соответствии с результатами ОТ-ПЦР (Таблица 1 ).

CD133 Гиперэкспрессия и 5-летняя общая выживаемость
<р> ставка общая 5-летняя выживаемость была извлечена из 4 исследований, все из которых полагались на решение IHC. Накопительная 5-летняя общая выживаемость CD133-позитивных и CD133-негативных пациентов GC были 21,4% (63/294) и 55,7% (190/341), соответственно. (Таблица 1) Мета-анализ показал, что у пациентов с CD133-положительными страдали со значительным неблагоприятным прогнозом в сравнении с CD133-негативных (OR = 0,20, 95% ДИ: 0.14-0.29, P < 0,00001, Fixed Model). На самом деле, 3 из 4 исследования также пришли к выводу, CD133 сверхэкспрессии как плохой прогностический фактор в больных раком желудка (Рисунок 2).

CD133 Гиперэкспрессия и Clinicopothological Особенности
<р> Все семь исследований представлены данные о clinicopothological особенности. Тем не менее, два различных решения скрининга (IHC и RT-PCR) применяются и дисперсия также появилась в критериях, т.е. для размера опухоли, Чжао и др. приняты 4 см как граничный в то время как Ю. и др. б 5 см, поэтому систематический обзор был проведен в повествовательной форме вместо мета-анализа.
<р> В больных раком желудка, не было четкой корреляции между CD133 избыточной экспрессии и возрастов (5 из 5 исследований), секс (4 из 4) исследования, глубина опухоли (5 из 7 исследований) и опухолевые сортов (5 из 7 исследований). Тем не менее, CD133 избыточная экспрессия, вероятно, связывать с размером опухоли (4 из 5 исследований), узел метастаза лимфатический (5 из 7 исследований), а также лимфатической сосудов /сосудистой инфильтрации (3 из 3 исследований). Что касается взаимосвязи между стадиями TNM и CD133 избыточной экспрессии, неожиданной, противоположная тенденция была обнаружена в двух различных решений скрининга. Три из четырех исследований по IHC показали положительную корреляцию между CD133 и стадии опухоли, тогда как 4 исследования с помощью ОТ-ПЦР не предложил ни (таблица 2).

Обсуждение
<р> С плохим прогнозом, рак желудка создает большую нагрузку особенно в странах восточной Азии. [27]. Тем не менее, до настоящего времени не существует клинически апробирована биомаркером до сих пор для раннего вмешательства [28]. CD133, как потенциальный прогностический маркер был идентифицирован в ряде злокачественных опухолей [29]. В настоящем исследовании, CD133 у больных ГХ-видимому, имеют средний показатель экспрессии 44,8% (15,2% -57,4%) раствором IHC, основанный на азиатских пациентов. Со ссылкой на клинико-патологическими особенностями, экспрессия CD133 была тесно связана с размером опухоли, N стадии, лимфатической /сосудистое инфильтрации, а также TNM стадии (методом IHC). Считается, что соотношение метастазов в лимфатических узлах и TNM стадии были высокого прогностическое значение [30] - [31]. В соответствии с некоторыми другими типами malignances, CD133 больных гиперэкспрессия GC была низкой общей 5-летней выживаемости при сравнении с отрицательными.
<Р> CD133, также называемый Prominin-I в семье 5-трансмембранного гликопротеина, был первым быть идентифицированы у мышей Weigmann в 1997 году [32]. Первоначально он был классифицирован как маркер примитивной кроветворной и нервных стволовых клеток. Кроме того, CD133 широко используются в качестве кандидата клеточного маркера раковых стволовых в желудочно-кишечных опухолей. Это интригует, что культивировали в среде без сыворотки с добавлением EGF и bFGF, один CD133-positve клеток рака толстой кишки в состоянии сформировать сферу рака, однако CD133-отрицательных нет. В то время как инъецируют тяжёлый комбинированный иммунодефицит (SCID) мышей, только CD133-положительные клетки рака толстой кишки могут образовывать опухоли [33]. Этот эксклюзивный самообновлению и tumorgenecity емкость сильно предложил ему стать потенциальным рак толстой кишки стволовых клеток маркера. CANER стволовых клеток, как полагают, играют ключевую роль в инициации, прогрессии, метастаз и рецидива рака, и в конечном итоге влияет на общую выживаемость больных раком. Исследование с помощью Хорст и др. установлено, что избыточная экспрессия CD133 была обнаружена у 28,4% стадии II-A рака толстой кишки [34]. Совместный анализ CD133 и бета-катенина определили повышенный риск у больных раком II-A толстой кишки стадии. Для тех случаев, которые характеризуются отсутствием регулирования ядерной β-катенина и высокой экспрессии CD133, более обширно снизилась были обнаружены канцер-специфическая и безрецидивная пережитки по сравнению со своими встречными партнерами. Хотя отношения между CD133 и желудочных стволовых раковых клеток остается неясным, появляются доказательства раскрыли потенциальной корреляции [35].
<Р> В соответствии с Tratuzumab целевой терапии, тога испытания указывают сочетания tranterzumab с химиотерапией значительно улучшилось общая выживаемость больных раком желудка HER2-положительным, по сравнению с химиотерапией [36]. Лечение основано на логическое обоснование, что приблизительно 20% пациентов GC с гиперэкспрессией HER2 [37]. Рак стволовых клеток может стать потенциальной мишенью для терапии [38]. Учитывая способность проникновения в суть от сильных корреляций между CD133 и прогноз /клинико-патологическими особенностями, она могла бы помочь в разработке стратегий для рака желудка. А в пробирке
испытаний показали, что, цитотоксический лекарственный препарат способен индуцировать апоптоз клеток путем специфического в сочетании с поверхностным антигеном, CD133, и, следовательно, ингибируют рост желудочной линии клеток [39]. Тем не менее клинически трансляционные потенциалы требуют дальнейшего изучения.
<Р> Хотя результаты нашего исследования указывали на положительную корреляцию между CSC маркера CD133 и общей выживаемости, все еще существуют некоторые противоречия. Во-первых, CD133 по-прежнему является кандидатом, но не определенный ЦОК маркер, например, результаты Rocco A [40] показали, что ни один, ни CD44 CD133 может быть правомочный маркером, чтобы изолировать раковые стволовые клетки; некоторые другие исследования показали, что не только CD133-положительные, но и CD133-отрицательные могут инициировать опухоль [41] - [42]. И многие ученые настаивают на комбинированных маркеров для идентификации CSC в настоящее время, то есть, CD44 + CD24- груди CSC, CD44 + CD54- для желудка CSC [43] - [44]. Во-вторых, по поводу рака желудка и некоторых других онкологических больных, у которых опухолевые ткани над экспрессировать маркер CSC, их частота рецидивов или общей выживаемости не всегда хуже, чем отрицательные [45] - [47]. Таким образом, более перспективные исследования необходимы, чтобы сделать однозначный вывод.
<Р> Этот систематический обзор имеет некоторые ограничения. Во-первых, количество включенных исследований, а также включенных пациентов GC в каждом исследовании, относительно невелико. Во-вторых, все эти семь исследования основаны на азиатской популяции, в том числе 1 из Японии, 1 из Сингапура, а остальные 5 из Китая. Считается, что четкое различие сайт существует в желудочном опухоли между западной и восточной популяции. В Азии большинство желудка присутствует рак в дистальных отделах желудка, тогда как кардиального рак является преимущественно тип рака в западных странах. Этиология, особенности биологии, и прогноз имеют существенной разницы между этими двумя категориями. В результате, совпадает ли с азиатскими скорость избыточная экспрессия CD133, а также его функции в западных пациентов до сих пор неизвестно, потому что нет ни одного исследования по данной теме на основе западных популяций, пока не известно. исследования более высокого качества с большим объемом пациентов необходимы для уточнения клинико-факторы, связанные с CD133-положительным раком желудка и его влияния на результаты выживаемости. Что еще более важно, улучшение знаний в области биологии рака и стволовых раковых клеток может дополнительно усиливать индукцию новых целевых терапевтических средств.

Выражение признательности
<р> Авторы благодарят значительную работу команды волонтеров желудочной хирургии рака (VOLTGA) Западного Китая больницы, Сычуань университет, Китай. Мы также благодарим Чэн Чжоу из Гейдельбергского медицинской школы за большую помощь в лингвистической модификации.

• PLoS ONE: Ассоциация среди полиморфизмов генов EGFR экзонов, образа жизни и риска рака желудка с Гендерные различия…
• PLoS ONE: Кавеолин-1 уровень экспрессии в рака, связанного фибробластами Предсказывает исхода в рака желудка