Исследователи идентифицируют бактерии с активностью против SARS-CoV-2 in vitro:Dolosigranulum pigrum.

Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), заразил более 173,3 миллиона человек во всем мире. Из этих, значительное меньшинство были серьезными или критическими, что привело к более чем 3,7 миллионам смертей во всем мире. Возникшая болезнь, называется коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19), привел к серьезному глобальному кризису общественного здравоохранения; самое большое человечество, которое видело за последние сто лет.

Поскольку прилагаются активные усилия по борьбе с вирусом, Новое исследование международной группы исследователей сообщает о неожиданном успехе бактерий в модулировании иммунного ответа в дыхательных путях и защите клеток от заражения этим вирусом.

Исследование:Dolosigranulum pigrum модулирует иммунитет против SARS-CoV-2 в клетках респираторного эпителия. Кредит изображения:creativeneko / Shutterstock

Выводы команды опубликованы в журнале. Патогены .

Фон

SARS-CoV-2 проникает в клетку-хозяина через ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), экспрессируется на клетках респираторного эпителия и легких. В тяжелых случаях заболевание связано с обширным поражением легких и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), и полиорганная травма, иногда приводит к смерти.

Считается, что серьезность заболевания связана не только с вирусным цитопатическим действием вируса на инфицированные клетки, но даже больше, гиперактивной воспалительной реакцией. Вирус, по-видимому, ингибирует высвобождение интерферонов типа I и III (IFN), а также противовирусные факторы, способствуя тяжелой инфекции.

Кроме того, Гибель эпителиальных клеток, вызванная инфекцией, приводит к высвобождению медиаторов воспаления и миграции воспалительных иммунных клеток в поврежденные ткани дыхательных путей. Все они дополнительно выделяют хемокины и цитокины, и образуется порочный круг нарастающего воспаления.

Пытаясь противодействовать этим деструктивным процессам, использовались противовоспалительные препараты и противовирусные препараты, а также иммуномодулирующие препараты. В новой статье представлена ​​еще одна возможность, использование респираторного микробиома для уменьшения воздействия вируса.

Роль микробиома

Исследование пациентов с COVID-19 со спектром тяжести показало, что не менее 60 бактериальных операционных таксономических единиц (OTU) были обнаружены только у пациентов с SARS-CoV-2, в основном из типа Бактероидоты а также Фирмикуты . Кроме того, Prevotella был наиболее распространенным родом бактерий, обнаруживаемым только у пациентов с тяжелой формой COVID-19, в то время как Долосигран виды были обнаружены в легкой форме COVID-19 обратно пропорционально Prevotella .

Следуя за этим, текущие исследователи ранее показали благоприятное влияние этой бактерии на врожденный иммунный ответ в дыхательных путях. При интраназальном введении бактерия D. pigrum 040417 не только быстрее избавился от вируса, но и предотвратил повреждение легких из-за воспаления. Они также обнаружили, что положительный эффект бактерии зависит от используемого штамма.

У мышей назальное введение D. pigrum 040417 модулировал врожденный иммунный ответ и улучшал устойчивость к инфекциям пневмококка и респираторно-синцитиального вируса (RSV).

Детали исследования

В настоящей статье они использовали клетки Calu-3, линия эпителиальных клеток легких человека. При инкубации с D. pigrum 040417, г. эпителиальные клетки в культуре не пострадали. Тем не мение, продукция IFN-β и IL-6 была увеличена, щадящий CXCL8. Этот эффект не наблюдался с D. pigrum 030918.

Этот эксперимент основан на том факте, что двухцепочечная рибонуклеиновая кислота (дцРНК) является промежуточным звеном во время репликации и транскрипции коронавируса. Это обнаруживается клеточной противовирусной защитой в респираторном эпителии, запускает высвобождение цитокинов.

Конкретно, рецепторы распознавания образов (PRR) в хозяине распознают дцРНК вируса, приводя к продукции интерферонов типа I и III, первичная противовирусная защита. Это запускает экспрессию гена, стимулированного интерфероном (ISG), что, в свою очередь, активирует другие противовирусные системы.

Коронавирусы способны прятаться от этих защитных систем. По факту, системы анти-дцРНК менее сильно активируются SARS-CoV-2, чем вирусом Синдбис, но больше, чем с более ранним коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ). Это может означать, что SARS-CoV-2 не так хорош, как другие SARS-подобные вирусы, в ускользании от дцРНК-зависимых иммунных путей.

Если так, Путь интерферона может быть использован для усиления ранней противовирусной защиты, чтобы ограничить репликацию вируса с этим вирусом.

Модуляция цитокинового профиля

После инкубации с бактерией D. pigrum , в клетках наблюдалось повышение уровня IFN-β, IL-6 и CXCL8 на исходном уровне. При последующей стимуляции агонистом Toll-подобного рецептора 3 (TLR3), полиинозиновая:поли (I:C) полицитидиловая кислота, что соответствует дцРНК, как контрольные, так и обработанные клетки показали четырех-пятикратное увеличение уровней IFN-β и IL-6.

Хемокины CCL5 и CXCL10 отсутствовали на исходном уровне, но были произведены после стимуляции.

Увеличение IFN-β и IL-6 было значительно больше для клеток, предварительно обработанных D. pigrum 040417 на исходном уровне и после стимуляции, по сравнению с контролем. Наоборот, подъемы в CXCL8, Концентрации CCL5 и CXCL10 были ниже в D. pigrum 040417-обработанные клетки.

D. pigrum 030918 не вызывал каких-либо изменений уровней цитокинов по сравнению с контролем.

Снижение скорости репликации SARS-CoV-2

Исследователи также обнаружили, что репликация SARS-CoV-2 в клетках Calu-3 была медленнее после D. pigrum 040417 предварительная обработка, сопровождается снижением уровня ЛДГ. ЛДГ является маркером повреждения клеток. Опять таки, D. pigrum 030918 не оказал положительного эффекта.

В необработанных клетках уровни IFN-β и IL-6 увеличивались после заражения через 48 часов после заражения, как и CXCL8, CCL5 и CXCL10. Тем не мение, в то время как первое осталось на том же уровне через 72 часа, последняя продолжала увеличиваться.

После инкубации с D. pigrum 040417, г. вместе с задержкой репликации, цитокиновый профиль также значительно изменился. В то время как IFN-β и IL-6 поднялись до более высоких уровней, Уровни CXCL8 упали как через 48, так и через 72 часа, в то время как CCL5 и CXCL10 упали на 72 часа.

Какие последствия?

В первый раз, это исследование показало, что назальное введение D. pigrum 040417 модулирует врожденный иммунный ответ носового эпителия на стимуляцию TLR3 поли (I:C) и на инфекцию SARS-CoV-2. Возможно, присутствие полезных комменсальных бактерий изменяет иммунологические характеристики респираторного эпителия и, таким образом, увеличивает их устойчивость к некоторым патогенам.

Повышенная продукция IFN-β с D. pigrum 040417 может быть ответственным за более низкую скорость репликации SARS-CoV-2, указанием на повышенную эффективность антагонизма дцРНК иммунными путями клетки-хозяина.

Поздний ответ интерферона связан с сильным воспалением и повреждением тканей. По факту, некоторые исследования показали, что SARS-CoV-2 вызывает воспаление на ранней стадии инфекции, с высоким уровнем нескольких хемокинов, включая CXCL8.

Высокий уровень этих цитокинов характерен для тяжелых или критических состояний COVID-19, указывает на дисрегулируемую воспалительную реакцию как на респираторном, так и на системном уровнях. Уменьшение CXCL8, CCL5 и CXCL10 в эпителиальных клетках при предварительной обработке D. pigrum 040417 мог, возможно, указывают на то, что эта бактерия может помочь предотвратить такое воспалительное повреждение.

Исследование также указывает на необходимость выявления наиболее полезных штаммов бактерий, поскольку не все имеют одинаковую эффективность. Кроме того, примечательно, что D. pigrum 040417 оказывал лишь частичное влияние на репликацию вируса. Таким образом, необходимо определить, какие бактериальные штаммы и роды работают вместе для защиты от инфекции или симптоматического заболевания.

• Redhill Biopharma объявляет о завершении набора для участия в исследовании COVID-19 фазы 2/3 перорального опаганиба
• Международные путешественники часто возвращаются домой с новыми штаммами бактерий,