Mentre gli sforzi intensi sono in corso per contrastare il virus, un nuovo studio di un team internazionale di ricercatori riporta l'inaspettato successo di un batterio nel modulare la risposta immunitaria nelle vie aeree e nel proteggere le cellule dall'infezione con questo virus.
Studio:Dolosigranulum pigrum modula l'immunità contro SARS-CoV-2 nelle cellule epiteliali respiratorie. Credito di immagine:creativeneko/Shutterstock I risultati del team sono stati pubblicati sulla rivista agenti patogeni .
SARS-CoV-2 entra nella cellula ospite tramite l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), espresso sulle cellule dell'epitelio respiratorio e del polmone. Nei casi più gravi, la malattia è associata a danni polmonari estesi e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), e lesioni multiorgano, a volte conduce alla morte.
Si ritiene che la gravità della malattia non sia dovuta solo agli effetti citopatici virali del virus sulle cellule infette, ma ancora di più, da una risposta infiammatoria iperattiva. Il virus sembra inibire il rilascio di interferoni di tipo I e III (IFN), così come fattori antivirali, promuovere infezioni gravi.
Inoltre, la morte delle cellule epiteliali indotta da infezione porta al rilascio di mediatori infiammatori e alla migrazione di cellule immunitarie infiammatorie nei tessuti delle vie aeree lese. Tutti questi rilasciano ulteriori chemochine e citochine, e si forma un circolo vizioso di crescente infiammazione.
Nel tentativo di contrastare questi processi distruttivi, sono stati usati farmaci antinfiammatori e antivirali, così come i farmaci immunomodulatori. Il nuovo documento presenta un'altra possibilità, quello di utilizzare il microbioma respiratorio per ridurre l'impatto del virus.
Uno studio su pazienti COVID-19 con uno spettro di gravità ha mostrato che non meno di 60 unità tassonomiche operative batteriche (OTU) sono state trovate solo nei pazienti SARS-CoV-2, principalmente da phylum Bacteroidota e Firmicutes . Inoltre, Prevotella era il genere batterico più comune riscontrato solo nei pazienti affetti da COVID-19 gravi, mentre Dolosigranum specie sono state trovate in lieve COVID-19 in proporzione inversa a Prevotella .
A seguito di ciò, gli attuali ricercatori hanno mostrato in precedenza un impatto favorevole di questo batterio sulla risposta immunitaria innata nel tratto respiratorio. Quando somministrato per via intranasale, il batterio D. pigrum 040417 non solo ha eliminato il virus più velocemente, ma ha prevenuto il danno polmonare dovuto all'infiammazione. Hanno anche scoperto che l'effetto benefico del batterio era specifico per il ceppo che usavano.
Nei topi, la somministrazione nasale di D. pigrum 040417 ha modulato la risposta immunitaria innata e migliorato la resistenza alle infezioni da virus sia pneumococcico che respiratorio sinciziale (RSV).
Nel presente documento, hanno usato cellule Calu-3, una linea cellulare epiteliale polmonare umana. Quando incubato con D. pigrum 040417, le cellule epiteliali in coltura non sono state influenzate negativamente. Però, la produzione di IFN-β e IL-6 è stata aumentata, risparmiando CXCL8. Questo effetto non è stato visto con D. pigrum 030918.
Questo esperimento si basa sul fatto che l'acido ribonucleico a doppio filamento (dsRNA) è un intermedio durante la replicazione e la trascrizione del coronavirus. Questo viene rilevato dalle difese antivirali cellulari nell'epitelio respiratorio, innescando il rilascio di citochine.
Nello specifico, i recettori di riconoscimento del modello (PRR) nell'ospite riconoscono il dsRNA dal virus, portando alla produzione di interferoni di tipo I e III, la principale difesa antivirale. Questo innesca l'espressione del gene stimolato dall'interferone (ISG), che a sua volta attiva altri sistemi antivirali.
I coronavirus sono in grado di nascondersi da questi sistemi di difesa. Infatti, i sistemi anti-dsRNA sono attivati meno fortemente da SARS-CoV-2 rispetto al virus Sindbis, ma più che con il precedente coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV). Ciò potrebbe significare che SARS-CoV-2 non è buono come altri virus simili alla SARS nel sfuggire alle vie immunitarie dipendenti dal dsRNA.
Se è così, la via dell'interferone potrebbe essere utilizzata per aumentare le prime difese antivirali per limitare la replicazione virale con questo virus.
Dopo l'incubazione con il batterio D. pigrum , le cellule hanno mostrato un aumento dei livelli di IFN-β, IL-6 e CXCL8 al basale. Quando successivamente stimolato dall'agonista del recettore Toll-like 3 (TLR3), poliinosinico:acido policitidilico poli(I:C), che corrisponde al dsRNA, sia le cellule di controllo che quelle trattate hanno mostrato un aumento da quattro a cinque volte dei livelli di IFN-β e IL-6.
Le chemochine CCL5 e CXCL10 erano assenti al basale, ma sono stati prodotti in seguito alla stimolazione.
L'aumento di IFN-β e IL-6 è stato significativamente maggiore per le cellule pretrattate con D. pigrum 040417 al basale e dopo la stimolazione, rispetto ai controlli. Al contrario, gli aumenti in CXCL8, Le concentrazioni di CCL5 e CXCL10 erano inferiori nel D. pigrum 040417 cellule trattate.
D. pigrum 030918 non ha indotto alcun cambiamento nei livelli di citochine rispetto ai controlli.
I ricercatori hanno anche scoperto che la replicazione di SARS-CoV-2 all'interno delle cellule Calu-3 era più lenta dopo D. pigrum 040417 pretrattamento, accompagnato da livelli ridotti di LDH. LDH è un marker di danno cellulare. Ancora, D. pigrum 030918 non ha mostrato alcun effetto benefico.
Nelle cellule non trattate, i livelli di IFN-β e IL-6 sono aumentati dopo l'infezione a 48 ore dopo l'infezione, come ha fatto CXCL8, CCL5 e CXCL10. Però, mentre il primo è rimasto allo stesso livello dopo 72 ore, quest'ultimo ha continuato ad aumentare.
Dopo l'incubazione con D. pigrum 040417, insieme al ritardo nella replica, anche il profilo delle citochine ha mostrato un cambiamento significativo. Mentre IFN-β e IL-6 sono saliti a livelli più alti, I livelli di CXCL8 sono diminuiti sia a 48 che a 72 ore, mentre CCL5 e CXCL10 sono scesi a 72 ore.
Per la prima volta, questo studio ha dimostrato che la somministrazione nasale di D. pigrum 040417 modula la risposta immunitaria innata dell'epitelio nasale alla stimolazione del TLR3 da parte di poli(I:C) e all'infezione da SARS-CoV-2. Può essere che la presenza di batteri commensali benefici modifichi le caratteristiche immunologiche dell'epitelio respiratorio e quindi aumenti la loro resistenza ad alcuni agenti patogeni.
La produzione potenziata di IFN-β con D. pigrum 040417 potrebbe essere responsabile del minor tasso di replicazione di SARS-CoV-2, indicando una maggiore efficienza dell'antagonismo del dsRNA da parte delle vie immunitarie delle cellule ospiti.
Le risposte tardive all'interferone sono associate a un'intensa infiammazione e danni ai tessuti. Infatti, alcuni studi hanno dimostrato che SARS-CoV-2 induce l'infiammazione in una fase iniziale dell'infezione, con alti livelli di diverse chemochine, compreso CXCL8.
Alti livelli di queste citochine si trovano tipicamente in casi gravi o critici di COVID-19, indicando una risposta infiammatoria disregolata sia a livello respiratorio che sistemico. La riduzione di CXCL8, CCL5 e CXCL10 nelle cellule epiteliali quando pretrattate con D. pigrum 040417 potrebbe, forse, indicano che questo batterio potrebbe aiutare a prevenire tale danno infiammatorio.
Lo studio sottolinea anche la necessità di identificare i ceppi batterici più benefici, in quanto non tutti hanno la stessa efficacia. Inoltre, E 'degno di nota D. pigrum 040417 ha avuto solo un effetto parziale sulla replicazione virale. Così, è necessario determinare quali ceppi e generi batterici lavorano insieme per proteggere da infezioni o malattie sintomatiche.
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