Como esforços intensivos estão sendo feitos para combater o vírus, um novo estudo de uma equipe internacional de pesquisadores relata o sucesso inesperado de uma bactéria em modular a resposta imunológica nas vias aéreas e proteger as células contra a infecção por esse vírus.
Estudo:Dolosigranulum pigrum modula a imunidade contra SARS-CoV-2 em células epiteliais respiratórias. Crédito da imagem:creativeneko / Shutterstock As descobertas da equipe foram publicadas no jornal Patógenos .
O SARS-CoV-2 entra na célula hospedeira através da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), expressa nas células do epitélio respiratório e do pulmão. Em casos graves, a doença está associada a extenso dano pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA), e lesão de múltiplos órgãos, às vezes levando à morte.
Pensa-se que a gravidade da doença não se deve apenas aos efeitos citopáticos virais do vírus nas células infectadas, mas ainda mais, por uma resposta inflamatória hiperativa. O vírus parece inibir a liberação de interferons tipo I e III (IFNs), bem como fatores antivirais, promovendo infecção grave.
Além disso, a morte de células epiteliais induzida por infecção leva à liberação de mediadores inflamatórios e à migração de células imunes inflamatórias para os tecidos lesados das vias aéreas. Todos estes liberam mais quimiocinas e citocinas, e um ciclo vicioso de inflamação crescente é formado.
Na tentativa de neutralizar esses processos destrutivos, antiinflamatórios e antivirais têm sido usados, bem como drogas imunomoduladoras. O novo artigo apresenta outra possibilidade, o de usar o microbioma respiratório para reduzir o impacto do vírus.
Um estudo de pacientes COVID-19 com um espectro de gravidade mostrou não menos que 60 unidades taxonômicas operacionais bacterianas (OTUs) foram encontradas apenas em pacientes com SARS-CoV-2, principalmente do filo Bacteroidota e Firmicutes . Além disso, Prevotella foi o gênero bacteriano mais comum encontrado apenas em pacientes graves com COVID-19, enquanto Dolosigranum espécies foram encontradas em COVID-19 moderado em proporção inversa a Prevotella .
Continuando com isso, os pesquisadores atuais mostraram anteriormente um impacto favorável desta bactéria na resposta imune inata no trato respiratório. Quando administrado por via intranasal, a bactéria D. pigrum 040417 não apenas eliminou o vírus mais rápido, mas evitou danos nos pulmões devido à inflamação. Eles também descobriram que o efeito benéfico da bactéria era específico para a cepa que usaram.
Em ratos, a administração nasal de D. pigrum 040417 modulou a resposta imune inata e melhorou a resistência a infecções pneumocócicas e pelo vírus sincicial respiratório (VSR).
No presente artigo, eles usaram células Calu-3, uma linha de células epiteliais de pulmão humano. Quando incubado com D. pigrum 040417, as células epiteliais em cultura não foram afetadas adversamente. Contudo, a produção de IFN-β e IL-6 foi aumentada, poupando CXCL8. Este efeito não foi visto com D. pigrum 030918.
Este experimento é baseado no fato de que o ácido ribonucleico de fita dupla (dsRNA) é um intermediário durante a replicação e transcrição do coronavírus. Isso é detectado por defesas antivirais celulares no epitélio respiratório, desencadeando a liberação de citocinas.
Especificamente, receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) no hospedeiro reconhecem dsRNA do vírus, levando à produção de interferons tipo I e III, a defesa antiviral primária. Isso desencadeia a expressão do gene estimulado por interferon (ISG), que por sua vez ativa outros sistemas antivirais.
Os coronavírus são capazes de se esconder desses sistemas de defesa. Na verdade, os sistemas anti-dsRNA são menos ativados pelo SARS-CoV-2 do que pelo vírus Sindbis, mas mais do que com o coronavírus da síndrome respiratória anterior do Oriente Médio (MERS-CoV). Isso pode significar que o SARS-CoV-2 não é tão bom quanto outros vírus semelhantes ao SARS para escapar das vias imunológicas dependentes de dsRNA.
Se então, a via do interferon poderia ser usada para aumentar as defesas antivirais iniciais para restringir a replicação viral com este vírus.
Após incubação com a bactéria D. pigrum , as células mostraram um aumento nos níveis de IFN-β, IL-6 e CXCL8 na linha de base. Quando subsequentemente estimulado pelo agonista do receptor Toll-like 3 (TLR3), poliinossínico:ácido policitidílico poli (I:C), que corresponde a dsRNA, tanto as células de controle quanto as tratadas mostraram um aumento de quatro a cinco vezes nos níveis de IFN-β e IL-6.
As quimiocinas CCL5 e CXCL10 estavam ausentes no início do estudo, mas foram produzidos após estimulação.
O aumento de IFN-β e IL-6 foi significativamente maior para as células pré-tratadas com D. pigrum 040417 no início e após a estimulação, em comparação com os controles. Por outro lado, os aumentos em CXCL8, As concentrações de CCL5 e CXCL10 foram menores no D. pigrum Células tratadas com 040417.
D. pigrum 030918 não induziu nenhuma alteração nos níveis de citocinas em comparação com os controles.
Os pesquisadores também descobriram que a replicação do SARS-CoV-2 dentro das células Calu-3 foi mais lenta após D. pigrum 040417 pré-tratamento, acompanhada por níveis reduzidos de LDH. LDH é um marcador de dano celular. Novamente, D. pigrum 030918 não mostrou qualquer efeito benéfico.
Em células não tratadas, os níveis de IFN-β e IL-6 aumentaram após a infecção 48 horas após a infecção, como fez CXCL8, CCL5 e CXCL10. Contudo, enquanto o primeiro permaneceu no mesmo nível após 72 horas, o último continuou a aumentar.
Após incubação com D. pigrum 040417, junto com o atraso na replicação, o perfil de citocinas também mostrou uma mudança significativa. Enquanto IFN-β e IL-6 aumentaram para níveis mais elevados, Os níveis de CXCL8 caíram em 48 e 72 horas, enquanto CCL5 e CXCL10 caíram às 72 horas.
Pela primeira vez, este estudo mostrou que a administração nasal de D. pigrum 040417 modula a resposta imune inata do epitélio nasal à estimulação de TLR3 por poli (I:C) e à infecção por SARS-CoV-2. Pode ser que a presença de bactérias comensais benéficas altere as características imunológicas do epitélio respiratório e, assim, aumente sua resistência a alguns patógenos.
A produção aprimorada de IFN-β com D. pigrum 040417 pode ser responsável pela menor taxa de replicação do SARS-CoV-2, indicando maior eficiência do antagonismo de dsRNA pelas vias imunológicas da célula hospedeira.
As respostas tardias do interferon estão associadas a inflamação intensa e danos aos tecidos. Na verdade, alguns estudos mostraram que o SARS-CoV-2 induz a inflamação em um estágio inicial da infecção, com altos níveis de várias quimiocinas, incluindo CXCL8.
Níveis elevados dessas citocinas são caracteristicamente encontrados em COVID-19 grave ou crítico, indicando uma resposta inflamatória desregulada nos níveis respiratório e sistêmico. A redução em CXCL8, CCL5 e CXCL10 em células epiteliais quando pré-tratadas com D. pigrum 040417 pode, possivelmente, indicam que esta bactéria pode ajudar a prevenir tais danos inflamatórios.
O estudo também aponta para a necessidade de identificar as cepas bacterianas mais benéficas, como todos não têm a mesma eficácia. Além disso, é digno de nota que D. pigrum 040417 teve apenas um efeito parcial na replicação viral. Assim, há uma necessidade de determinar quais cepas e gêneros bacterianos trabalham juntos para proteger contra infecções ou doenças sintomáticas.
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