PLoS ONE: Ассоциация между полиморфизмов гена XRCC1 и результаты лечения пациентов с раком желудка: систематический обзор и мета-анализ

Абстрактный

Фон

Многие отчеты показали противоречивые результаты о взаимосвязи между однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) рентгеновской ремонт крест, дополняющим белка (XRCC1) гена и на основе платины химиотерапевтического эффективность. Этот мета-анализ с целью подвести итоги опубликованы данные об ассоциации между двумя ОНП из XRCC1 (Arg194Trp и Arg399Gln) и результаты лечения больных с распространенным раком желудка.

Методология /Основные выводы
<р> Мы извлекаться соответствующие статьи из MEDLINE, веб-знаний, а инфраструктура China National Knowledge (CNKI) баз данных. Исследования были выбраны в соответствии с конкретным критериям включения и исключения. Качество исследования было оценено в соответствии с рекомендациями, изложенными Hayden и соавт. и руководящие принципы PRISMA. Мы оценили отношение шансов (OR) для скорости отклика по сравнению с отсутствием реакции после химиотерапии на основе платины. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) оценивали с помощью объединенных коэффициентов Кокса пропорциональных опасности (ч) и 95% доверительный интервал (ДИ). Мы обнаружили, что ни один из полиморфизмов XRCC1 Arg194Trp и Arg399Gln был в значительной степени связано с реакцией опухоли. Стратифицированная анализ этнической принадлежности или анализа чувствительности также показал, что XRCC1 ОНП не были связаны с ответом химиотерапии. У пациентов с незначительными аллеля вариант А, вероятно, имеют более слабое выживаемость 2 лет, чем те, с G /G генотипа. Тем не менее, в группе 5-летнего наблюдения, не было никакой значимой связи между аллеля и ОС пока нет.

Выводы /Значение
<р> Там нет никаких доказательств того, чтобы поддержать использование XRCC1 Arg194Trp и Arg399Gln полиморфизмы как прогностические предсказателей TR и выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших желудочных химиотерапии на основе платины. Отношения между незначительными вариант аллель и OS требует дальнейшей проверки
<р> Цитирование:. Цао Z, песни J, Ван J, Го X, Ю С, Dong W (2014) Ассоциация между полиморфизмов гена XRCC1 и результаты лечения пациентов с раком желудка: систематический обзор и мета-анализ. PLoS ONE 9 (1): e85357. DOI: 10.1371 /journal.pone.0085357
<р> Редактор: Цин-Yi Вэй, герцог институт рака, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 2 августа 2013 года; Принято: 26 ноября 2013 года; Опубликовано: 21 января 2014
<р> Copyright: © 2014 Цао и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Это исследование при финансовой поддержке "Фундаментальные исследования фондов для Центральной университетов (No.2012302020209). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> во всем мире, рак желудка является третьей наиболее распространенной причиной смерти от рака среди мужчин и пятая у женщин [1]. Несмотря на улучшение диагностики и терапии, общее время выживания больных распространенным раком желудка остается коротким. Химиотерапии на основе платины была общая схема для пациентов с распространенным раком желудка. Тем не менее, чувствительность химиотерапии варьировали заметно между различными пациентами.
<Р> До сих пор исследователи определили, что эффективность химиотерапевтического является многофакторной. Генные полиморфизмы генов-мишеней наркотиков, гены, включающие в пути репарации ДНК и дезинтоксикации путей может влиять на действие противораковых агентов [2], [3].

ген XRCC1 ремонт однонитевых разрывов путем кодирования белок, который защищает перерывы в то время как ремонт основного иссечением через взаимодействие с другими белками [4], [5]. Другое исследование показало, что XRCC1 белок может связываться с платиносодержащих дуплексов ДНК [6]. Эти исследования предполагают, что XRCC1 способствует ремонту платиной повреждения ДНК. Единичные нуклеотидные полиморфизмы в пути репарации ДНК могут изменять экспрессию генов и активность, поэтому влиять на эффективность терапии рака и прогноз больных [7]. Наиболее широко изучены полиморфизмов гена XRCC1 являются Arg399Gln (G &GТ; A, rs25487) и Arg194Trp (C &GТ; T, rs1799782). Два ОНП сообщалось, связаны с измененной активностью репарации ДНК [8], [9]. Таким образом, эти ОНП может изменять активность репарации ДНК, таким образом, влияют на эффективность химиотерапии на основе платины и прогноз больных.
<Р> Некоторые исследователи изучали взаимосвязь между полиморфизмов в гене XRCC1 и клинические исходы рака желудка пациентов [10] - [23]. Тем не менее, результаты не были последовательными. Мы провели системный обзор и мета-анализ для оценки доказательств о воздействии XRCC1 полиморфизмов на эффективность химиотерапии и общей выживаемости в больных раком желудка, получавших химиотерапии на основе платины.

методы

Извлечение опубликованных исследований
<р> Этот мета-анализ сосредоточены на исследованиях, связанных с прогностической проявления XRCC1 полиморфизмов у пациентов с раком желудка. Мы искали соответствующие публикации до 1 июня ^{й, 2013 с использованием электронной базе данных MEDLINE, веб-знаний и CNKI баз данных со следующими "рентгеновским ремонт крест, дополняющим белок XRCC или" точки зрения, "язва желудка или рак желудка", "полиморфизма или вариант "," химиотерапия или выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости ". Мы искали исследования без каких-либо ограничений языка. Кроме того, мы провели скрининг названия и тезисы для выявления соответствующих исследований. Обзор был ограничен опубликованных исследований и никакого контакта не было сделано с авторами для получения неопубликованных данных}

Критерии включения и исключения
<р> Критерии включения распределились следующим образом:. (1) пациентов с поздними стадиями , рецидивирующий или метастатический рак желудка должна быть гистологическое или патологически подтвердил. (2) У больных раком желудка лечили с помощью любого из платиновых препаратов. (3) Исследования должны содержать информацию для оценки относительного риска (т.е. ОШ, ч) и 95% ДИ для прогностического эффекта рака желудка. (4) ОНП в гене XRCC1 должно быть проведено генотипирование. Несвязанные статьи и некоторые виды оригинальных исследований не имели право на этот мета-анализ, например, обзор, случай отчета и мета-анализа. Исследования были исключены, если критическая информация отсутствует и не получено на наши неоднократные обращения

Извлечение данных
<р> Следующая информация была извлечена из включенных изданий:. Имя первого автора, год издания, страны, расы пациентов, источник пациентов, дизайна исследования, количество пациентов, мужчин и женщин, возраст (медиана), стадии опухоли, метод генотипирования, химиотерапевтических схем лечения, клинические исходы, критерии ответа и генотипов данных.

оценка качества

качество и риск смещения в бумагах были критически оценены отдельно двумя рецензентами. Качество исследования было оценено в соответствии с рекомендациями, изложенными Хайден и др PRISMA руководящих принципов [24], [25]. Для каждого включенного исследования, каждое из следующих областей потенциального смещения была оценена:

участия в исследовании: Критерии включения и исключения определенных в деталях; Ключевые характеристики исследуемой популяции подробно описано; Таблица размера выборки > 50

Исследование истирание: скорость отклика > 80%; Запись причины потери для последующего наблюдения; Не влияет потерь не последующие по результатам исследования

прогностический фактор измерения: методы генотипирования полностью описаны; Генотипирование проверяется последовательности; Слепота оценки для генотипирования

измерения Результат: ВОЗ или RECIST критерии для ответа опухоли; Результат измерения подтверждается повторением; Слепота оценки для результата

вмешивающихся измерения и счета: Адекватно действительный и надежные измерения, используемый для всех важных вмешивающихся; Важные потенциальные вмешивающиеся скорректированы путем многократного анализа

Анализ: Достаточное представление данных для оценки адекватности анализа; Нет селективное отчетности о результатах. Не

<р> Любые расхождения во мнениях были решены путем обсуждения, а затем при вынесении судебного решения к третьему рецензенту. Исследования приемлемого качества для включения в синтез, по крайней мере частично удовлетворить каждого из шести пристрастий.

Статистические методы
<р> Харди-Вайнберга (HWE) рассчитывали снова используя доброкачественность-of пригодный тест (χ 2 или Fisher точные тесты, значимые на уровне 0,05).
<р> Мы оценили иЛИ для скорости отклика по сравнению с отсутствием реакции после химиотерапии на основе платины [CR + PR против PD + SD, с использованием критериев ВОЗ [26] или критерии оценки ответа солидных опухолей (критериев RECIST) [27].
<р> связь между XRCC1 полиморфизмов и скоростью réponse оценивалась путем вычисления совместного или и 95% ДИ в рамках четырех генетических моделей соответственно (аллель частота: A vs. G; кодоминирует модель: A /A по сравнению с G /G, G /A против G /G, доминирующая модель: A /A + G /A по сравнению с G /G; рецессивным модель:. A /A по сравнению с G /G + G /A и полной overdominant модели: A /A + G /G по сравнению с G /A)
<р> PFS и OS были оценены объединены Кокс пропорциональные ОР и 95% ДИ с использованием опубликованных методов [28]. ОР и 95% ДИ были оценены непосредственно из сырья [11], [13], [14], [20] или косвенно из кривой Каплана-Майера из статьи [17], [22].
<Р> Мы использовали Q критерия Кохрена, с уровнем значимости P < 0,05, чтобы обнаружить между исследованиями гетерогенность. Мы провели первичный анализ с помощью модели с фиксированным эффектом и подтверждающим анализа с помощью модели случайных эффектов, если существует значительная гетерогенность. Мы исследовали влияние систематической ошибки с использованием перевернутая воронка участков и испытания ЭГГЕР, и весь анализ был проведен с помощью Review Manager 5.2.

Результаты

Исследование характеристики
<р> В целом, в ходе первого этапа систематического обзора литературы, из которых 18 исследований, казалось, соответствовали критериям включения 57 исследований были выбраны. Четыре исследования были исключены, так как данные были неоценимым и авторы были недостижимы [18], [29], [30], [31] (рис. 1). И, наконец, пул данных состоял из 13 исследований, в том числе 1406 больных раком.
<Р> Характеристики включенных исследований представлены в таблице 1. Два из включенных исследований были проведены на белых пациентов, и двенадцать были проведены на больных Азии , Десять исследований были представлены на английском языке [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22] и четыре были представлены на китайском языке [14], [21], [23] , Размер выборки колебался от 55 до 200 участников.
<Р> оценка качества включенных исследований обобщены в таблице 2. Из этих исследований, девять исследований были проспективное, одно исследование было ретроспективным, а остальные не указали это , Все исследования были доложены результаты по &GТ; 80% их выборки пациентов. Одно исследование набирали пациентов из национального онкологического центра, девять набирали пациентов в больнице стационарную отделов, двух завербованных случаев из нескольких медицинских центров, и один завербованных пациентов, как часть клинического исследования II.
<Р> генотипы были проверены с помощью секвенирования в все образцы в двух исследованиях [17], [20], частично проверена в 20% образцов в одном исследовании [12], а не проверяется в остальных исследованиях.
<р> ответы Опухолевые оценивали с использованием критериев ВОЗ или критерии RECIST. Скорость отклика была подтверждена в трех исследованиях [11], [16], [17] и не подтверждается в остальных исследованиях. Клинические исследователи были слепы к результатам генотипирования только в двух исследованиях [10], [13], а в остальных одиннадцати исследованиях эта информация не сообщается.
<Р> Потенциальные вмешивающиеся были полностью представлены в девяти из 13 выявленных исследований , Статистический анализ с поправкой на вмешивающиеся переменные в семи исследований для клинических исходов.
<Р> Частота для 194Trp была от 6,9% до 32,5% по отношению к скорости реакции и что для 399Gln был от 18,0% до 42,4% в китайских пациентов и 36,0% до 38,0% в белых пациентов (таблица 3).
<р> Использование частот XRCC1 генотипов, все население было установлено, что в HWE кроме двух исследований Джи М и др Парк SR и др [17 ], [19]. Минелли C и др. недавно отметил, что исследования, которые, как представляется, отклоняются от HWE должны быть исследованы в дальнейшем, а не просто исключены, если нет других оснований сомневаться качество исследования [32]. В нашем мета-анализе, HWE-девиантное населения оценивали Park SR не был исключен, потому что никакой ошибки генотипирования не был обнаружен с помощью ПЦР-ПДРФ в сочетании с секвенирования [17], в то время как население оценивается Джи М был исключен из исследования из-за малых выборок и низкое качество [19].

Быстродействие XRCC1 Arg194Trp полиморфизма
<р> Поскольку исследование об ассоциации между XRCC1Arg194Trp полиморфизма с ВБП или OS было слишком мало, чтобы быть проанализированы, мы только проанализировали связь из XRCC1 Arg194Trp полиморфизма с ответом опухоли у больных раком желудка в мета-анализ.
<р> Три исследования с общим объемом выборки 466 пациентов имели право на окончательный анализ. Результаты мета-анализа не выявили статистически значимую связь между XRCC1 Arg194Trp полиморфизма и опухолевого ответа при всех генетических моделях (T против C: OR = 1,15, 95% ДИ 0.83-1.61; доминирующая модель: OR = 1,23, 95% ДИ 0.80-1.87; рецессивным модель: OR = 1,11, 95% ДИ 0.48-2.58) (таблица 4). Никакого значительного смещения публикации не было обнаружено ни в перевернутой воронки участка или испытания Begg в (данные не показаны).

Быстродействие XRCC1 Arg399Gln полиморфизма
<р> Восемь исследований в том числе 903 пациентов были квалифицированы для окончательного анализа .
<р> результаты мета-анализа не выявили статистически значимую связь между XRCC1 Arg399Gln полиморфизма и опухолевого ответа при всех генетических моделей (рисунок 2) (A vs. G: OR = 1,17, 95% ДИ 0.94- 1,46; доминирующая модель: OR = 1,30, 95% ДИ 0.99-1.71; рецессивным модель:. OR = 1,19, 95% ДИ 0.74-1.90; (таблица 5), и ни одно исследование изменило результат существенно с помощью теста чувствительности Стратифицированная анализ по этническому признаку показал аллель 399Gln не было связано со скоростью скорости отклика ни у азиатов, или в кавказцев. Никаких существенных систематической ошибки не было обнаружено ни в перевернутой воронки участка или испытания Begg в (данные не показаны).

выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость XRCC1 Arg399Gln полиморфизм
<р> Три исследования имели право на анализе взаимосвязи между минорной вариант аллель и выживаемости без прогрессирования заболевания. В доминирующей модели XRCC1 399 аллель не было связано с высоким риском прогрессирования заболевания для больных раком желудка (G /A + /A по сравнению с G /G: HR, 1.04; 95% ДИ 0.49-2.25; I <вир> 2 = 85%, р = 0,001 для гетерогенности) (рис. 3).
<р> Шесть исследований с общим числом 569 пациентов имели право на получение окончательного анализа. В доминирующей модели XRCC1 Arg399Gln ОНП не было связано с увеличением риска смерти у всех больных (G /A + A /A по сравнению с G /G: HR, 1,28; 95% ДИ 0.82-2.01; I ^{2 = 76%, р = 0,007 для гетерогенности) (рис. 4).
<р> был значительная гетерогенность, когда эти шесть исследований были объединены. Стратифицированная анализ последующих времени, аллель был связан с большим риском смерти в подгруппе 2-летнего периода (G /A или A /A против G /G: HR, 2,32; 95% ДИ 1.72- 3.13; I 2 = 0%, р = 0,38 для гетерогенности) (рис 4).. Тем не менее, не было никакой значимой связи между аллелем А и выживание в группе 5-летнего наблюдения. Никакого значительного смещения публикации не было обнаружено ни в перевернутой воронки участка или испытания Begg в (данные не показаны).}

Обсуждение

В этом мета-анализе, не было каких-либо доказательств для ассоциации, ни этнические различия между XRCC1 194 и 399 полиморфизмов и ответа опухоли у всех пациентов. Тем не менее, малый вариант А аллель XRCC1 399 полиморфизм отрицательно связана с безрецидивной выживаемости и 2-летняя выживаемость больных раком желудка.
<Р> Платиновые агенты активируются внутриклеточно, ковалентно связывания с ДНК, чтобы побудить аддукты ДНК и в конце концов приводит к гибели клеток. Различные пути передачи сигналов, включая распознавание повреждений ДНК и ремонта, арест клеточного цикла и апоптоза клеток, вовлекает в этот процесс, чтобы оказывать противоопухолевый эффект. Раковые клетки с повышенной способностью восстанавливать повреждение ДНК, вызванное платиновых агентов, могут быть устойчивы к химиотерапии. Существует доказательство того, что больные раком с низкой пропускной способностью репарации ДНК было увеличение общей выживаемости после химиотерапии на основе платины [33], [34].
<Р> X-Ray ремонт кросс-дополняющие группы являются важными белки ДНК ремонт путей. В XRCC1 белок связывается с другими белками, чтобы облегчить процессы базового ремонта или вырезании ремонта разрыва одноцепочечной [5]. XRCC1 ОНП сообщалось, связаны с измененной репарации ДНК активностью [33], [34]. Arg194Trp и Arg399Gln являются наиболее распространенными полиморфизмов в гене XRCC1 и полиморфизм 399Gln считался повышения чувствительности химиотерапии [35].
<Р> С объединенном наборе данных 903 пациентов, получавших режимы на основе платины, мы сделали всеобъемлющее оценка прогноза у больных раком желудка по скорости ответа, выживаемости без прогрессирования заболевания и операционной системы. Мы нашли 399Gln аллель XRCC1 полиморфизма отрицательно связана со скоростью реакции у всех пациентов, получавших химиотерапии на основе платины. Мы не нашли ни Arg194Trp, ни Arg399Gln из XRCC1 полиморфизма влияние на скорость реакции у всех пациентов, получавших химиотерапии на основе платины. Ни одно исследование не изменило результат по существу с помощью теста чувствительности. В дальнейшем анализе стратифицированных по этническому признаку, значимая связь между XRCC1 399Gln аллеля и скорости отклика не был обнаружен ни в одной из подгрупп еще. Общий отрицательный результат субанализе и чувствительности теста при условии доказательства того, что не может быть никакой корреляции в отношении к XRCC1 399 Gln полиморфизма и Платинового результате химиотерапии, основанной в случаях больных раком желудка.
<Р> Этот результат не согласуется с заключением предыдущий мета-анализ на прогностическую ценность XRCC1 полиморфизмов у пациентов с различными рака, таких как рак легких, колоректальный рак, и так далее [36] - [38]. Полихимиотерапия является установленная форма лечения в поздних стадиях рака желудка. Эффект химиотерапии переносится через мультигенной каскада. Таким образом, другие генетические вариации, которые влияют на толерантность к аддуктов ДНК, функции восстановления ДНК и метаболизма лекарственных средств может быть в большей степени связана со скоростью реакции, чем гена XRCC1.
<Р> Первоначально мы обнаружили, что несовершеннолетний вариант аллель не был очевидно, связано с выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Неоднородность был обнаружен при анализе XRCC1 Arg399Gln к общей выживаемости, который показал изменчивость. Неоднородность может быть вызвана различными характеристиками, такими, как этническая принадлежность, стадия опухоли, размер выборки или последующего времени [39]. По субанализе на время наблюдения, была существенная разница между исследованиями подгруппа последовали на 2 года и 5-го года (P = 0,04). Меньший вариант аллель был, очевидно, связан с плохим OS в исследованиях с 2-летнего периода, а не в исследованиях с 5-летнего наблюдения. Однако гетерогенность еще не удалены субанализе. Наши результаты свидетельствуют о том, что эффект XRCC1 Arg399Gln полиморфизмом клинических исходов, возможно, необходимо изучить более тщательно в будущих исследованиях, включающих несколько критериев в разработке и экспериментов, чтобы обеспечить более точный и надежный вывод.
<Р> Были несколько ограничений в нашем мета-анализе. Во-первых, общий размер выборки для анализа связи между выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости и XRCC1 ОНП был мал, поэтому, анализ подгрупп для влияния Arg194Trp на скорость реакции и Arg399Gln на PFS и ОС не могут быть выполнены в настоящем мета- анализ. Кроме того, некоторые из выводов, содержащихся в подгруппах, возможно, были недооценены из-за меньшего объема выборки, доступной для анализа. Во-вторых, была получена значительная гетерогенность между исследованиями. Большинство исследований, имеющих право существенно отличались в исследовании конструкций, таких как отбор пациентов, химиотерапевтического протокола и последующего времени. Это, возможно, вызвало значительную гетерогенность между исследованиями. В-третьих, наш анализ использовал опубликованные международные исследования, из которых исследования [18], [29] - [31] был исключен из анализа из-за потери контакта для исходных данных. Мы не включили данные общей выживаемости XRCC1 Arg399Gln из исследования Shim HJ и др Goekkurt E и др Ruzzo A и др [10], [12], [15], потому что мы не можем получить необходимые информации оценить HR для 399Gln аллеля ни из сырой или косвенно из кривой Каплана-Майера статьи. Это может вызвать некоторое смещение в наших оценках, но вряд ли изменит наши основные выводы. Кроме того, нам не удалось проанализировать связь между XRCC1 ОНП и платиновых побочных эффектов, так как мало исследований при условии, эту информацию.

Выводы
<р> Генетический полиморфизм в гене XRCC1 не было, вероятно, связано с ответ на химиотерапии на основе платины в прогрессирующих больных раком. Тем не менее, отношения между XRCC1 ОНП и общей выживаемости нужны исследования больший размер выборки, чтобы сделать еще одно подтверждение.

Поддержка информации
Контрольный список S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0085357.s001
(DOC)

• PLoS ONE: Генные полиморфизмы микроРНК в хеликобактерной-индуцированные высокого риска атрофический гастрит и Ж…
• PLoS ONE: микроРНК 135a Подавляет лимфоузла Метастазы через понижающую регуляцию Rock1 в раннем Желудочный Cancer