PLOS ONE: asociación entre polimorfismos en XRCC1 Gene y los resultados del tratamiento de los pacientes con cáncer gástrico avanzado: una revisión sistemática y meta-análisis

Extracto

Antecedentes

Muchos informes han mostrado resultados contradictorios sobre la relación entre los polimorfismos de nucleótido único (SNP) de proteína cruz de reparación de rayos X complementando (XRCC1) de genes y quimioterapia basada en platino eficacia. Este meta-análisis para resumir los datos publicados sobre la asociación entre dos SNPs de XRCC1 (Arg194Trp y Arg399Gln) y los resultados del tratamiento de los pacientes con cáncer gástrico avanzado.

Metodología /Principales conclusiones

Se recuperaron los artículos pertinentes de MEDLINE, web of Knowledge, y las bases de datos de china National conocimiento de la infraestructura (CNKI). Los estudios fueron seleccionados de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión específicos. La calidad del estudio se evaluó de acuerdo con las pautas establecidas por Hayden, et al. y directrices PRISMA. Se estimó la odds ratio (OR) para la tasa de respuesta versus sin respuesta después de la quimioterapia basada en platino. La supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se evaluaron mediante ratios combinados riesgo proporcional de Cox (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Se encontró que ninguno de los polimorfismos XRCC1 y Arg194Trp Arg399Gln se asoció significativamente con la respuesta del tumor. El análisis estratificado por el origen étnico o análisis de sensibilidad también mostró que XRCC1 SNPs no se relacionaron con la respuesta a la quimioterapia. Los pacientes con alelo menor variante A eran propensos a tener peor tasa de supervivencia a 2 años que aquellos con G /G genotipo. Sin embargo, en el grupo de 5 años de seguimiento, no hubo una asociación significativa entre el alelo A y OS todavía.

Conclusiones /Importancia

No hay evidencia para apoyar el uso de XRCC1 polimorfismos Arg194Trp y Arg399Gln como predictores de pronóstico de TR y la SSP en pacientes gástricos tratados con quimioterapia basada en platino. La relación entre la variante menor alelo A y OS requiere una verificación adicional

Visto:. Cao Z, Song J, J Wang, Guo X, Yu S, W Dong (2014) Asociación entre polimorfismos en XRCC1 Gene y los resultados del tratamiento de los pacientes con cáncer gástrico avanzado: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10.1371 /journal.pone.0085357

Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América

Recibido: 2 Agosto, 2013; Aceptado: November 26, 2013; Publicado: 21 Enero 2014

Derechos de Autor © 2014 Cao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este estudio el apoyo financiero de "los Fondos de investigación Fundamental para las Universidades central (No.2012302020209). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

a nivel mundial, el cáncer gástrico es la tercera causa más común de muerte por cáncer entre los hombres y la quinta en las mujeres [1]. A pesar de las mejoras en el diagnóstico y la terapia, el tiempo de supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico avanzado sigue siendo corta. quimioterapia basada en platino ha sido un régimen común para los pacientes con cáncer gástrico avanzado. Sin embargo, la sensibilidad de la quimioterapia varía notablemente entre los distintos pacientes.

Hasta ahora, los investigadores han determinado que la eficacia de la quimioterapia es multifactorial. polimorfismos de genes de los genes diana de drogas, los genes que involucran en vías de reparación del ADN y las vías de desintoxicación puede influir en el efecto de la lucha contra el cáncer agentes [2], [3].

repara genes XRCC1 de hebras simples mediante la codificación de una proteína que defiende pausas mientras escisión de base reparaciones a través de la interacción con otras proteínas [4], [5]. Otro estudio mostró que la proteína XRCC1 podría obligar a dúplex de ADN que contienen platino [6]. Estos estudios implican que XRCC1 contribuye a la reparación del daño del ADN inducido por platino. Los polimorfismos de nucleótido único en vías de reparación del ADN pueden alterar la expresión y actividad de los genes, por lo tanto influyen en la eficacia de la terapia del cáncer y el pronóstico de los pacientes [7]. Los SNPs más estudiadas del gen XRCC1 son Arg399Gln (G > A, rs25487) y Arg194Trp (C > T, rs1799782). Se han notificado los dos SNPs estar asociado con una actividad de reparación del ADN alterado [8], [9]. Por lo tanto, estos SNP podrían alterar la actividad de reparación del ADN, por tanto, influir en la eficacia de la quimioterapia basada en platino y el pronóstico de los pacientes.

Algunos investigadores han estudiado la asociación entre los SNPs en el gen XRCC1 y el resultado clínico de cáncer gástrico pacientes [10] - [23]. Sin embargo, los resultados no fueron consistentes. Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para evaluar la evidencia sobre los efectos de XRCC1 SNPs en la eficacia de la quimioterapia y la supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia basada en platino.

Métodos

la recuperación de los estudios publicados

Este meta-análisis se centró en estudios relativos a la implicación pronóstica de XRCC1 SNPs en pacientes con cáncer gástrico. Se realizaron búsquedas de publicaciones relevantes tarde del 1 junio ^{er de 2013 mediante el uso de datos electrónicas MEDLINE, Web de bases de datos de conocimiento y CNKI con los siguientes términos "XRCC o reparación cruz de rayos X complementar la proteína", "cáncer gástrico o de estómago", "polimorfismo o variante "," la quimioterapia o la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global ". Se realizaron búsquedas de estudios sin limitación alguna lengua. Además, se analizaron los títulos y los resúmenes para identificar los estudios pertinentes. La revisión se limitó a los estudios publicados y no se estableció contacto con los autores para obtener datos no publicados}

Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión fueron los siguientes:. (1) pacientes con avanzado , recurrente o metastásica del cáncer gástrico debe ser histológicamente o patológicamente confirmado. (2) Los pacientes con cáncer gástrico fueron tratados por cualquiera de los fármacos de platino. (3) Los estudios deben contener la información para estimar los riesgos relativos (es decir, OR, CR) e IC 95% para el efecto pronóstico de cáncer gástrico. (4) SNPs en el gen XRCC1 deben genotipo. artículos no relacionados y algunos tipos de estudios originales no eran elegibles para este meta-análisis, tales como la revisión, presentación de un caso y meta-análisis. Los estudios se excluyeron si la información crítica que faltaba y no obtienen por nuestras repetidas peticiones

Extracción de datos

La siguiente información fue extraída de publicaciones incluidas:. Nombre del primer autor, año de publicación, país, raza de los pacientes, la fuente de los pacientes, el diseño del estudio, el número de pacientes, distribución de género, edad (mediana), el estadio tumoral, método de genotipificación, los regímenes de quimioterapia, los resultados clínicos, los criterios de respuesta y genotipo de datos.

evaluación de la calidad

La calidad y el riesgo de sesgo en los papeles se evaluaron críticamente separado por dos revisores. La calidad del estudio se evaluó de acuerdo con las pautas establecidas por Hayden et al PRISMA y directrices [24], [25]. Para cada estudio incluido, cada uno de los siguientes dominios de sesgo potencial se evaluó:

participación en el estudio: Los criterios de inclusión y exclusión definidos en detalle; Las características clave de la población de estudio se describe en detalle; Tabla tamaño de la muestra > 50

La deserción del estudio: La tasa de respuesta > 80%; Registro de la razón para la pérdida durante el seguimiento; Sin impacto de la pérdida durante el seguimiento de los resultados del estudio

factor pronóstico de medición: Genotipos métodos descritos plenamente; Genotipificación verificada por secuencia; La ceguera de evaluación para el genotipado

La medición del resultado: ¿Quién o RECIST criterios para la respuesta tumoral; medida de resultado confirmado por la repetición; La ceguera de evaluación para el resultado

Confusión medición y cuenta: la medición adecuadamente válido y fiable utilizado para todos los importantes factores de confusión; los posibles factores de confusión importantes ajustados por múltiples análisis

Análisis: presentación de datos suficiente para evaluar la adecuación del análisis; No se informe selectivo de los resultados.

Cualquier diferencia de opinión se resolvieron mediante discusión, a continuación, en una sentencia relativa a un tercer revisor. Los estudios de calidad aceptable para su inclusión en la síntesis satisfarían al menos en parte, cada uno de los seis sesgos.

Métodos estadísticos

Hardy-Weinberg (HWE) se calculó utilizando de nuevo una bondad-de- prueba de ajuste (χ ^{2 o la prueba exacta de Fisher, significativas en el nivel 0,05).}

Se calculó el OR para la tasa de respuesta versus sin respuesta después de la quimioterapia basada en platino [CR + PR vs. PD + SD, utilizando los criterios de la OMS [26] o los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos criterios (RECIST) [27].

La asociación entre polimorfismos XRCC1 y tasa reponse se estimó mediante el cálculo de un OR agrupados y el 95% CI en cuatro modelos genéticos respectivamente (frecuencia de los alelos: A vs G; codominante modelo: A /A frente a G /G, G /A vs. G /G; modelo dominante: A /A + G /A G vs. /G; modelo recesivo:. A /A frente a G /G + G /A y el modelo overdominant completa: A /A + G /G vs G /A)

SLP y la SG fueron evaluados por agrupada Cox HR proporcionales e IC 95% utilizando métodos publicados [28]. CR e IC 95% se estimaron directamente de la prima [11], [13], [14], [20] o indirectamente a partir de la curva de Kaplan-Meier de un artículo [17], [22].

Se utilizó la prueba Q de Cochran, con un nivel de significación de P < 0,05, para detectar la heterogeneidad entre los estudios. Se realizaron análisis primario con un modelo de efectos fijos y el análisis de confirmación con un modelo de efectos aleatorios, si hubo una heterogeneidad significativa. Se examinó el efecto del sesgo de publicación mediante gráficos de embudo invertido y la prueba de Egger, y todos los análisis se realizó utilizando el Review Manager 5.2.

Resultados

Características de los Estudios

En general, se seleccionaron 57 estudios durante la primera etapa de la revisión sistemática de la literatura, de los cuales 18 estudios parecían cumplir con los criterios de inclusión. Se excluyeron cuatro estudios porque los datos fue inestimable y autores eran inalcanzables [18], [29], [30], [31] (Fig. 1). Por último, el banco de datos consistió en 13 estudios, incluyendo 1406 pacientes con cáncer.

Características de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1. Dos de los estudios incluidos se realizaron en pacientes de raza blanca, y doce fueron realizados en pacientes asiáticos . se informó de diez estudios en Inglés [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22] y cuatro fueron reportados en chino [14], [21], [23] . El tamaño de la muestra varió de 55 a 200 participantes.

La evaluación de la calidad de los estudios incluidos se resume en la tabla 2. De estos estudios, nueve estudios fueron prospectivos, un estudio retrospectivo, y el resto no especificó este . Todos los estudios informaron resultados en > 80% de su muestra del paciente. Un estudio reclutó pacientes de un centro nacional de cáncer, nueve pacientes reclutados en los departamentos de pacientes hospitalizados, dos casos reclutados de varios centros médicos, y un pacientes reclutados como parte de un ensayo clínico II.

Los genotipos fueron verificadas por la secuencia de todas las muestras en dos estudios [17], [20], verifican parcialmente en el 20% de las muestras en un estudio [12], y no ha sido verificada en el resto de los estudios.

se evaluaron las respuestas tumorales utilizando criterios de la OMS o criterios RECIST. La tasa de respuesta se confirmó en tres estudios [11], [16], [17] y no se ha confirmado en el resto de los estudios. Los investigadores clínicos fueron ciegos a los resultados de genotipado en sólo dos estudios [10], [13] y en los estudios restantes once esta información no se informó.

Los posibles factores de confusión se informaron completamente en nueve de los 13 estudios identificados . El análisis estadístico se ajustó por variables de confusión en siete estudios para los resultados clínicos.

La frecuencia de 194Trp era del 6,9% al 32,5% con respecto a la tasa de respuesta y que por 399Gln era de 18,0% a 42,4% en los pacientes chinos y el 36,0% a 38,0% en los pacientes de raza blanca (Tabla 3).

el uso de las frecuencias de los genotipos XRCC1, se encontró que todas las poblaciones de estar en HWE, excepto dos estudios realizados por Ji M et al parque y SR et al [17 ], [19]. Minelli C et al. ha señalado recientemente que los estudios que parecen desviarse de HWE deben investigarse más a fondo en lugar de sólo excluyen a menos que haya otros motivos para dudar de la calidad del estudio [32]. En nuestro análisis de meta, la población HWE-desviada evaluado por Park SR no se excluyó porque no hay error de genotipificación se detectó por PCR-RFLP se combina con la secuenciación [17], mientras que la población evaluada por Ji M se excluyó del estudio a causa de pequeñas muestras y la baja calidad [19].

la tasa de respuesta de XRCC1 Arg194Trp polimorfismo

Debido a que el estudio sobre la asociación entre el polimorfismo XRCC1Arg194Trp con PFS o OS era demasiado pocos para ser analizados, sólo se analizaron la asociación del polimorfismo XRCC1 Arg194Trp con la respuesta tumoral en pacientes con cáncer gástrico en este meta-análisis.

Tres estudios con un tamaño de muestra total de 466 pacientes fueron elegibles para el análisis final. Los resultados del meta-análisis indicaron que no hubo asociación estadísticamente significativa entre XRCC1 Arg194Trp polimorfismo y la respuesta tumoral en todas las modelos genéticos (T vs. C: OR = 1,15, IC del 95%: 0,83 a 1,61; modelo dominante: OR = 1,23, 95% IC 0,80 a 1,87; modelo recesivo: OR = 1,11; IC del 95%: 0,48 a 2,58) (Tabla 4). Sin sesgo de publicación significativo se detectó ya sea por el gráfico de embudo invertido o el test de Begg (datos no mostrados).

La tasa de respuesta de XRCC1 Arg399Gln polimorfismo

se calificaron ocho estudios incluidos 903 pacientes para el análisis final .

los resultados del meta-análisis indicaron que no hubo asociación estadísticamente significativa entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo y la respuesta tumoral en todas las modelos genéticos (figura 2) (A vs. G: OR = 1,17; IC del 95%: 0.94- 1,46; modelo dominante: OR = 1,30, IC del 95%: 0,99 a 1,71; recesiva modelo. OR = 1,19, IC del 95%: 0,74 a 1,90; (Tabla 5), ​​y ningún estudio alterado sustancialmente el resultado de la prueba de sensibilidad el análisis estratificado por el origen étnico mostró el alelo 399Gln no se asoció con una tasa de tasa de respuesta ni en los asiáticos o en los caucásicos. sin sesgo de publicación significativo se detectó ya sea por el gráfico de embudo invertido o el test de Begg (datos no mostrados).

supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de XRCC1 Arg399Gln polimorfismo

Tres estudios fueron elegibles para el análisis de la relación entre la variante menor alelo a y la supervivencia libre de progresión. En el modelo dominante, la XRCC1 alelo 399 A no se asoció con un alto riesgo de progresión de la enfermedad para pacientes con cáncer gástrico (G /A + A /A frente a G /G: HR, 1,04; IC del 95%, 0,49 a 2,25; I ^{2 = 85%, p = 0,001 para la heterogeneidad) (Fig. 3).}

Seis estudios con un total de 569 pacientes fueron elegibles para el análisis final. En el modelo dominante, la XRCC1 Arg399Gln SNP no se asoció con el aumento de riesgo de muerte en todos los pacientes (G /A + A /A frente a G /G: HR, 1,28; IC del 95%, 0,82 a 2,01; I ^{2 = 76%, p = 0,007 para la heterogeneidad) (Fig. 4).}

Hubo una heterogeneidad significativa cuando se combinaron estos seis estudios. El análisis estratificado por tiempo de seguimiento, el alelo A se asoció con mayor riesgo de muerte en el subgrupo de 2 años de seguimiento (G /A o A /A frente a G /G: HR, 2,32; IC del 95%, 1.72- 3,13; I ^{2 = 0%, p = 0,38 para la heterogeneidad) (Fig 4).. Sin embargo, no hubo una asociación significativa entre el alelo A y la supervivencia en el grupo de 5 años de seguimiento. Sin sesgo de publicación significativo se detectó ya sea por el gráfico de embudo invertido o el test de Begg (datos no mostrados).}

Discusión

En este meta-análisis, no había ninguna evidencia de una asociación, ni una las diferencias étnicas entre los 194 y 399 XRCC1 polimorfismos y la respuesta del tumor en todos los pacientes. Sin embargo, la variante menor alelo A del polimorfismo XRCC1 399 se asoció negativamente con la supervivencia libre de progresión y la supervivencia a 2 años en pacientes con cáncer gástrico.

agentes de platino se activan de forma intracelular, la unión covalente de ADN para inducir aductos de ADN y finalmente conduce a la muerte celular. Diversas vías de transducción de señales, incluyendo el reconocimiento dañan el ADN y la reparación, la detención del ciclo celular y la apoptosis celular, implica en este proceso para ejercer efectos anticancerígenos. Las células cancerosas con mayor capacidad para reparar el daño del ADN causado por agentes de platino, pueden ser resistentes a la quimioterapia. Existe evidencia de que los pacientes de cáncer con una capacidad de reparación del ADN reducida hubiera una supervivencia global aumentó después de la quimioterapia basada en platino [33], [34].

reparación X-Ray grupos cruzados complementando son proteínas importantes de la DNA vías de reparación. Las proteína se asocia XRCC1 con otras proteínas para facilitar los procesos de reparación por escisión de base o reparación de la rotura de un solo capítulo [5]. XRCC1 SNPs se ha informado de que se asocia con una actividad de reparación del ADN alterado [33], [34]. Arg194Trp y Arg399Gln son los SNPs más comunes en el gen XRCC1, y el polimorfismo 399Gln se le atribuyó un aumento de la sensibilidad de la quimioterapia [35].

Con un conjunto de datos combinado de 903 pacientes tratados con regímenes basados ​​en platino, hicimos una amplia la evaluación del pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico por la tasa de respuesta, SLP y la SG. Encontramos 399Gln alelo del XRCC1 polimorfismo se asoció negativamente con la tasa de respuesta en todos los pacientes tratados con quimioterapia basada en platino. Encontramos ni Arg194Trp ni Arg399Gln de XRCC1 polimorfismos influyó en la tasa de respuesta en todos los pacientes tratados con quimioterapia basada en platino. No solo estudio alteró sustancialmente el resultado de la prueba de sensibilidad. En un análisis más detallado estratificada por etnia, asociación significativa entre el alelo XRCC1 399Gln y tasa de respuesta no se detectó en ninguno de los subgrupos todavía. El resultado negativo de la prueba común y sensibilidad subanálisis proporcionó evidencia de que puede haber ninguna correlación con respecto a XRCC1 399 Gln polimorfismo y Platinum resultado de la quimioterapia basada en los casos de pacientes con cáncer gástrico.

Este resultado es incompatible con la conclusión de anterior meta-análisis en el valor predictivo de XRCC1 SNPs en pacientes con varios tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, y así sucesivamente [36] - [38]. Poliquimioterapia es la forma establecida de tratamiento en el cáncer gástrico avanzado. El efecto de la quimioterapia se lleva adelante a través de una cascada multigénica. Por lo tanto, otras variaciones genéticas que influyen en la tolerancia a los aductos de ADN, la función de reparación del ADN y el metabolismo del fármaco pueden estar asociadas más significativamente con la tasa de respuesta de gen XRCC1.

Inicialmente, se encontró que la variante de menor alelo A no estaba obviamente relacionado con la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. La heterogeneidad se detectó en el análisis de XRCC1 Arg399Gln a la supervivencia global, lo que indica la variabilidad. La heterogeneidad puede haber sido causado por diferentes características, tales como el origen étnico, el estadio tumoral, tamaño de la muestra, o el tiempo de seguimiento [39]. Por subanálisis en el tiempo de seguimiento, no hubo diferencia significativa entre los estudios de subgrupos seguido por 2 años y 5 años (p = 0,04). La variante menor alelo fue, obviamente, asociada con un mal sistema operativo en los estudios con 2 años de seguimiento, aunque no en los estudios con 5 años de seguimiento. Sin embargo, la heterogeneidad no fue eliminado aún por subanálisis. Nuestros hallazgos sugieren que podría ser necesario examinar más en futuros estudios que incorporan un criterio del diseño y la experimentación para asegurar una conclusión más precisa y robusta el efecto de XRCC1 Arg399Gln polimorfismo en los resultados clínicos.

Hay varias limitaciones en nuestro meta-análisis. En primer lugar, el tamaño total de la muestra para el análisis de la asociación entre la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global y XRCC1 SNPs era pequeña, por lo tanto, el análisis de subgrupos para la influencia de Arg194Trp en la tasa de respuesta y Arg399Gln en SLP y la SG no podría llevarse a cabo en el presente meta- análisis. Además, algunos de los hallazgos en los subgrupos pueden haber sido infravalorada debido al menor tamaño de muestra disponible para análisis. En segundo lugar, se obtuvo una heterogeneidad significativa entre los estudios. La mayoría de los estudios elegibles diferían significativamente en los diseños de los estudios, tales como la selección de pacientes, el protocolo quimioterapéutico y el tiempo de seguimiento. Estos pueden haber causado una heterogeneidad significativa entre los estudios. En tercer lugar, nuestro análisis utilizados publicado estudios internacionales, de los cuales [18], [29] Estudios - [31] se excluyó del análisis debido a la pérdida de contacto para los datos originales. No se incluyeron los datos de supervivencia global de XRCC1 Arg399Gln del estudio de la cuña HJ et al, Goekkurt E et al y Ruzzo A et al [10], [12], [15], la información porque no podemos conseguir requerida estimar recursos humanos para el alelo 399Gln ni de la prima o indirectamente de la curva de Kaplan-Meier de un artículo. Esto podría causar cierto sesgo en las estimaciones, pero es poco probable que cambie las principales conclusiones. Además, no fuimos capaces de analizar la asociación entre XRCC1 SNPs y platino efectos adversos, ya que pocos estudios proporcionaron esta información.

Conclusiones

Los polimorfismos genéticos en el gen XRCC1 no eran susceptibles de ser asociados con respuesta a la quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer avanzado. Sin embargo, la relación entre XRCC1 SNPs y la supervivencia global necesitan estudios más amplios tamaño de la muestra para hacer una confirmación adicional.

Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0085357.s001 gratis (DOC)

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