Novo estudo pode ajudar a prevenir infecções fatais em bebês

Bebês prematuros nascidos antes de 28-30 semanas de vida estão sob alto risco de muitas complicações, entre os quais são muito grandes as chances de morrer por uma infecção com início no intestino. Um novo estudo publicado na revista Nature Medicine relata que essas infecções são muito mais prováveis ​​se algo interferir com o acúmulo microbiano normal no intestino. Adicionar certas cepas bacterianas protege contra tais infecções, por outro lado.

p Os pesquisadores Jeffrey Singer e Casey Weaver dizem:“Nossas descobertas oferecem a possibilidade de desenho racional e teste de terapias probióticas eficazes para proteger bebês prematuros em risco”.

Infecção de início tardio e disbiose

p As infecções que ocorrem 3 ou mais dias após o nascimento são denominadas sepse de início tardio. Os pesquisadores concluíram que a sepse de início tardio é freqüentemente promovida pela hiperproliferação de uma única espécie no intestino. Este fenômeno é denominado disbiose neonatal. Assim que isso ocorrer, A sepse de início tardio freqüentemente ocorre. O trabalho clínico que mostra esse achado foi agora validado pelos achados deste estudo.

p Os cientistas dizem, “Nosso modelo deve ajudar a definir os mecanismos pelos quais as espécies pioneiras do microbioma em desenvolvimento de neonatos previnem - ou deixam de prevenir - a disbiose que predispõe a LOS.”

O estudo

p O estudo atual usou ratos porque os ratos recém-nascidos têm intestinos que ainda estão em desenvolvimento no nascimento e logo depois. Isso os torna mais comparáveis ​​aos intestinos imaturos de bebês muito prematuros.

p Os pesquisadores usaram filhotes recém-nascidos expostos a uma cepa da bactéria causadora de doenças Klebsiella pneumoniae Kp-43816, que foi inserido em seus estômagos imaturos. Esses micróbios foram projetados para transportar uma biomolécula que é luminescente. Como resultado, a posição dos crescimentos bacterianos dentro do intestino de animais vivos pode ser vista claramente. Além disso, é fácil rastrear sua propagação a partir do intestino para invadir o resto do corpo. A bioluminescência é ideal para essa tarefa, pois é visível mesmo quando sobreposta por quase uma polegada sólida de tecido.

Bactéria Klebsiella, Ilustração 3D Crédito:Kateryna Kon / Shutterstock p Eles inseriram a cepa patogênica em uma dose que mataria 50% dos animais em 10 dias. Nesta dose, eles viram como Klebsiella saiu do intestino precisamente nos pontos onde havia formado os crescimentos ou colônias mais densos. Ao mesmo tempo, disbiose não foi universalmente associada à sepse. Isso se correlaciona com bebês prematuros humanos, nem todos desenvolvem sepse de início tardio.

p A próxima etapa foi colocar uma cepa não causadora de doenças da mesma bactéria, nomeadamente, Kp-39, no estômago do rato recém-nascido. Neste ponto, os pesquisadores ficaram surpresos ao ver como essa cepa não causava doenças, como esperado, mas foram encontrados para sair do intestino para o abdômen. Também causou infecções do fígado ou do mesentério, a haste vascular que conecta os vasos sanguíneos abdominais ao resto do corpo. Ao longo de 9 dias, os filhotes eliminaram as bactérias de seus corpos.

As conclusões

p Os pesquisadores sentem que, embora ambos Klebsiella cepas podem migrar através da parede intestinal, existem diferenças claras na maneira como o sistema imunológico do hospedeiro elimina esses micróbios do corpo após realizar esta etapa. Essa diferença persistiu quando as cepas foram injetadas diretamente no peritônio, para que não precisem migrar para fora do lúmen intestinal.

Disbiose com e sem sepse de início tardio

p No caso de injeção peritoneal com Kp-43816, todos os ratos recém-nascidos morreram em 24 horas. Contudo, quando Kp-39 foi usado, nem um único filhote de rato morreu, e a bactéria foi eliminada do corpo em uma semana. As variações capsulares entre essas cepas mostraram aos pesquisadores que a cápsula em torno da cepa mais virulenta resistia à ação das células do sistema imunológico em engolfar e remover essas bactérias. Como resultado, eles foram capazes de infectar com sucesso o pus, ao contrário do Kp-39.

p Como resultado desta experiência, os cientistas foram capazes de distinguir e rastrear dois eventos diferentes:enquanto a cepa Kp-43816 segue um caminho que reflete a sepse de início tardio resultante da disbiose no recém-nascido, o Kp-39 permite o desenvolvimento de disbiose sem qualquer sepse ou morte, o que estragaria a imagem.

p Eles acompanharam este estudo alterando a composição do microbioma intestinal em filhotes de camundongos. Eles descobriram que podem alterar o nível de suscetibilidade à disbiose intestinal e sepse de início tardio. Já se sabe que o microbioma intestinal normal ou saudável é crucial na prevenção da colonização e invasão de patógenos. Quando uma população de filhotes de camundongos livres de germes, que carece de um microbioma intestinal, foi exposto a Kp-43816, todos estavam igualmente infectados pela bactéria, resultando em sepse de início tardio.

Tratamento com antibióticos na mãe

p Indo mais longe, os pesquisadores agora administraram antibióticos a camundongos prenhes de um dia antes do parto até vários dias depois, após o qual Klebsiella infecção com a cepa virulenta foi introduzida. Dois antibióticos diferentes foram dados, viz, gentamicina e vancomicina. Uma vez que ambos são absorvidos muito pouco, é improvável que a presença de antibiótico seja significativa nos filhotes de camundongos. Contudo, a população bacteriana intestinal da mãe seria alterada de várias maneiras. Por sua vez, isso significa que os filhotes são expostos a um tipo diferente de microbioma intestinal após o nascimento e desenvolverão esse tipo de microbioma.

p O que aconteceu foi que os filhotes de mães que tomavam gentamicina eram muito propensos a infecções, mas não as de mães tratadas com vancomicina, quando comparados com os controles. A repetição do experimento com a cepa avirulenta Kp-39 resultou em mortalidade zero, mas maior disbiose em filhotes de gentamicina em comparação com filhotes de vancomicina.

p As cepas de Lactobacillus foram mais abundantes na flora intestinal dos filhotes com vancomicina em comparação com os filhotes com gentamicina. Assim, parece que Lactobacillus os números se correlacionam com o aumento ou diminuição da vulnerabilidade ao início da disbiose e sepse tardia no recém-nascido.

p O sequenciamento de DNA para identificar as bactérias que dominavam o microbioma intestinal mostrou que Lactobacillus murinus foi predominante nos filhotes nascidos de mães que tomavam vancomicina. Contudo, com gentamicina, esta cepa estava quase ausente nos filhotes.

p Outra descoberta intrigante foi que L. murinus é sensível à ação da gentamicina, mas resistente à ação da vancomicina. A remoção desta espécie protetora e benéfica pela administração de gentamicina abriu caminho para a disbiose em recém-nascidos, ao bloquear a passagem desta bactéria "boa" do intestino da mãe para o dos filhotes.

Prevenção da disbiose com bactérias benéficas

p Para confirmar essas descobertas, os pesquisadores agora administraram L. murinus para filhotes nascidos de mães tratadas com gentamicina, antes de expor esses filhotes ao Kp-39. A incidência de disbiose diminuiu drasticamente neste grupo em comparação com os controles. Em outro conjunto de ratos experimentais, eles também descobriram que uma variedade de Escherichia coli (E. coli) bactérias utilizadas em probióticos também são capazes de conferir proteção semelhante a esses grupos de filhotes, mas a mesma ação estava faltando quando várias outras cepas comuns de Lactobacillus usadas em probióticos foram testadas.

p O estudo também descobriu que os filhotes muito jovens se pareciam com bebês prematuros, pois os aneróbios facultativos dominavam seu ambiente intestinal. Essas bactérias pertencem a diferentes cepas, mas são semelhantes no sentido de que podem viver e crescer com ou sem oxigênio. Isso é característico dos intestinos de filhotes e bebês muito imaturos.

p Com crescimento e maturação, a composição do microbioma muda até que seja comparável à de bebês mais velhos ou a termo, com aneróbios predominantemente obrigatórios. Essas bactérias crescem apenas se o oxigênio estiver ausente e morrem na presença de oxigênio. Filhotes mais velhos com esse tipo de microbioma maduro não desenvolveram disbiose neonatal.

p Assim, parece que quando o oxigênio está presente no intestino de camundongos recém-nascidos, aneróbios obrigatórios são inibidos, permitindo o crescimento excessivo de outras espécies. Pode ser por isso que a disbiose ocorre mais comumente em bebês muito pequenos.

Implicações

p Os autores concluem que algumas espécies bacterianas normais são essenciais, bem como adequadas para prevenir o crescimento excessivo de espécies patogênicas no intestino do recém-nascido. e, assim, inibir a sepse de início tardio como resultado da disbiose. Os pesquisadores Singer e Casey Weaver dizem:“Eles fornecem uma base para entender por que alguns probióticos são protetores, enquanto outros não. Isso pode ter implicações importantes para a prática clínica, onde o uso de antibióticos materno e neonatal pode alterar o microbioma neonatal, e onde bebês de muito baixo peso ao nascer recebem probióticos sem evidências claras quanto às espécies probióticas preferidas ”.

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