Los investigadores Jeffrey Singer y Casey Weaver dicen:“Nuestros hallazgos ofrecen la posibilidad de diseñar y probar de manera racional terapias probióticas efectivas para proteger a los bebés prematuros en riesgo”.
Las infecciones que ocurren 3 o más días después del nacimiento se denominan sepsis de aparición tardía. Los investigadores concluyeron que la sepsis de aparición tardía a menudo es promovida por la hiperproliferación de una sola especie dentro del intestino. Este fenómeno se llama disbiosis neonatal. Una vez que esto ocurre, A menudo sigue una sepsis de aparición tardía. El trabajo clínico que muestra este hallazgo ahora ha sido validado por los hallazgos de este estudio.
Los científicos dicen "Nuestro modelo debería ayudar a definir los mecanismos mediante los cuales las especies pioneras del microbioma en desarrollo de los recién nacidos previenen, o no previenen, la disbiosis que predispone a la LOS".
El estudio actual utilizó ratones porque los ratones recién nacidos tienen intestinos que aún se están desarrollando al nacer y poco después. Esto los hace más comparables a los intestinos inmaduros de los bebés muy prematuros.
Los investigadores utilizaron cachorros recién nacidos expuestos a una cepa de la bacteria que causa la enfermedad. Klebsiella pneumoniae Kp-43816, que se insertó en sus estómagos inmaduros. Estos microbios han sido diseñados para transportar una biomolécula luminiscente. Como resultado, se puede ver claramente la posición de los crecimientos bacterianos dentro del intestino de los animales vivos. Es más, es fácil rastrear su propagación fuera del intestino para invadir el resto del cuerpo. La bioluminiscencia es ideal para esta tarea, ya que es visible incluso cuando está superpuesta por casi una pulgada sólida de tejido.
Bacteria Klebsiella, Crédito de la ilustración 3D:Kateryna Kon / Shutterstock Insertaron la cepa patógena en una dosis que mataría al 50% de los animales en 10 días. A esta dosis, vieron como Klebsiella se movió fuera del intestino precisamente en aquellos puntos donde había formado los crecimientos o colonias más densos. Al mismo tiempo, la disbiosis no se asoció universalmente con la sepsis. Esto se correlaciona con los bebés humanos prematuros, no todos desarrollan sepsis de aparición tardía.
El siguiente paso fue colocar una cepa de la misma bacteria que no causara enfermedades, a saber, Kp-39, en el estómago del ratón recién nacido. En este punto, los investigadores se sorprendieron al ver cómo esta cepa no causaba enfermedad, como se esperaba, pero se encontró que salían del intestino hacia el abdomen. También provocó infecciones del hígado o del mesenterio, el tallo vascular que conecta los vasos sanguíneos abdominales con el resto del cuerpo. En el transcurso de 9 días, los cachorros eliminaron las bacterias de sus cuerpos.
Los investigadores sienten que si bien ambos Klebsiella las cepas podrían migrar a través de la pared intestinal, Existen claras diferencias en la forma en que el sistema inmunológico del huésped elimina estos microbios del cuerpo después de realizar este paso. Esta diferencia persistió cuando las cepas se inyectaron directamente en el peritoneo, para que no tuvieran que migrar fuera de la luz intestinal.
En el caso de la inyección peritoneal con Kp-43816, todos los ratones recién nacidos murieron en 24 horas. Sin embargo, cuando se utilizó Kp-39, ni un solo cachorro de ratón murió, y la bacteria se eliminó del cuerpo en una semana. Las variaciones capsulares entre estas cepas mostraron a los investigadores que la cápsula alrededor de la cepa más virulenta resistía la acción de las células inmunes para engullir y eliminar estas bacterias. Como resultado, pudieron infectar con éxito el pus, a diferencia de Kp-39.
Como resultado de este experimento, los científicos pudieron distinguir y rastrear dos eventos diferentes:mientras que la cepa Kp-43816 sigue una vía que refleja la sepsis de inicio tardío resultante de la disbiosis en el recién nacido, el Kp-39 permite el desarrollo de disbiosis sin sepsis ni muerte, lo que estropearía la imagen.
Siguieron este estudio cambiando la composición del microbioma intestinal en las crías de ratón. Descubrieron que podían alterar el nivel de susceptibilidad a la disbiosis intestinal y la sepsis de aparición tardía. Ya se sabe que el microbioma intestinal normal o sano es crucial para prevenir la colonización e invasión de patógenos. Cuando una población de crías de ratón libres de gérmenes, que carecen de microbioma intestinal, estuvo expuesto a Kp-43816, todos estaban igualmente infectados por la bacteria, resultando en sepsis de inicio tardío.
Llevando las cosas más lejos los investigadores ahora administraron antibióticos a ratones preñados desde un día antes del parto hasta varios días después, después de lo cual Klebsiella Se introdujo la infección con la cepa virulenta. Se administraron dos antibióticos diferentes, verbigracia, gentamicina y vancomicina. Dado que ambos se absorben muy poco, Es poco probable que la presencia de antibióticos sea significativa en las crías de ratón. Sin embargo, La población bacteriana intestinal de la madre cambiaría de muchas formas. Sucesivamente, esto significará que las crías estarán expuestas a un tipo diferente de microbioma intestinal después del nacimiento y desarrollarán este tipo de microbioma.
Lo que sucedió fue que los cachorros de madres que tomaban gentamicina eran muy propensos a la infección, pero no los de madres tratadas con vancomicina, en comparación con los controles. La repetición del experimento con la cepa avirulenta Kp-39 resultó en una mortalidad cero, pero mayor disbiosis en las crías de gentamicina en comparación con las crías de vancomicina.
Las cepas de Lactobacillus fueron más abundantes en la flora intestinal de las crías de vancomicina en comparación con las crías de gentamicina. Por lo tanto, parece que Lactobacillus los números se correlacionan con una mayor o menor vulnerabilidad a la aparición de disbiosis y sepsis de aparición tardía en el recién nacido.
La secuenciación del ADN para identificar las bacterias que dominaban el microbioma intestinal mostró que Lactobacillus murinus fue predominante en los cachorros nacidos de madres que recibieron vancomicina. Sin embargo, con gentamicina, esta cepa estuvo casi ausente en los cachorros.
Otro hallazgo intrigante fue que L. murinus es sensible a la acción de la gentamicina pero resistente a la acción de la vancomicina. La eliminación de esta especie protectora y beneficiosa mediante la administración de gentamicina allanó el camino para la disbiosis en los recién nacidos, bloqueando el paso de esta bacteria "buena" del intestino de la madre al de las crías.
Para confirmar estos hallazgos, los investigadores ahora administraron L. murinus a cachorros nacidos de madres tratadas con gentamicina, antes de exponer a estos cachorros a Kp-39. La incidencia de disbiosis se redujo drásticamente en este grupo en comparación con los controles. En otro grupo de ratones experimentales, también encontraron que una cepa de Escherichia coli (E. coli) Las bacterias utilizadas en los probióticos también pueden conferir una protección similar en este grupo de cachorros. pero faltó la misma acción cuando se probaron varias otras cepas comunes de Lactobacillus utilizadas en probióticos.
El estudio también encontró que los cachorros muy jóvenes se parecían a los bebés prematuros en el sentido de que los anerobios facultativos dominaban su entorno intestinal. Estas bacterias pertenecen a diferentes cepas pero se parecen en que pueden vivir y crecer con o sin oxígeno. Esto es característico de los intestinos de cachorros y bebés muy inmaduros.
Con crecimiento y maduración, la composición del microbioma cambia hasta que es comparable a la de los bebés mayores o nacidos a término, con anerobios predominantemente obligados. Estas bacterias crecen solo si no hay oxígeno y mueren en presencia de oxígeno. Los cachorros mayores que tenían este tipo de microbioma maduro no desarrollaron disbiosis neonatal.
Por lo tanto, parece que cuando el oxígeno está presente en el intestino de los ratones recién nacidos, los anerobios obligados están inhibidos, permitiendo el crecimiento excesivo de otras especies. Esta puede ser la razón por la que la disbiosis ocurre con mayor frecuencia en bebés muy pequeños.
Los autores concluyen que algunas especies bacterianas normales son esenciales y adecuadas para prevenir el crecimiento excesivo de especies patógenas en el intestino del recién nacido. y así inhibir la sepsis de aparición tardía como resultado de la disbiosis. Los investigadores Singer y Casey Weaver dicen:“Proporcionan una base para comprender por qué algunos probióticos son protectores, mientras que otros no lo son. Esto puede tener importantes implicaciones para la práctica clínica, donde el uso de antibióticos tanto maternos como neonatales puede alterar el microbioma neonatal, y donde los bebés de muy bajo peso al nacer reciben probióticos sin evidencia clara sobre las especies probióticas preferidas ".
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