Un nuovo studio potrebbe aiutare a prevenire infezioni fatali nei bambini

I neonati prematuri nati prima delle 28-30 settimane di vita sono ad alto rischio di molte complicanze, tra le quali le probabilità di morire per un'infezione che inizia nell'intestino sono molto alte. Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Medicina della natura riferisce che tali infezioni sono molto più probabili se qualcosa interferisce con il normale accumulo microbico nell'intestino. L'aggiunta di alcuni ceppi batterici protegge da tali infezioni, d'altra parte.

I ricercatori Jeffrey Singer e Casey Weaver affermano:"I nostri risultati offrono la possibilità per la progettazione razionale e la sperimentazione di terapie probiotiche efficaci per proteggere i neonati prematuri a rischio".

Infezione tardiva e disbiosi

Le infezioni che si verificano 3 o più giorni dopo la nascita sono etichettate come sepsi a esordio tardivo. I ricercatori hanno concluso che la sepsi a esordio tardivo è spesso promossa dall'iperproliferazione di una singola specie all'interno dell'intestino. Questo fenomeno è chiamato disbiosi neonatale. Una volta che ciò si verifica, segue frequentemente la sepsi tardiva. Il lavoro clinico che mostra questo risultato è stato ora convalidato dai risultati di questo studio.

Gli scienziati dicono, “Il nostro modello dovrebbe aiutare a definire i meccanismi attraverso i quali le specie pioniere del microbioma in via di sviluppo dei neonati prevengono – o non riescono a prevenire – la disbiosi che predispone alla LOS”.

Lo studio

L'attuale studio ha utilizzato topi perché i topi appena nati hanno un intestino che si sta ancora sviluppando alla nascita e poco dopo. Questo li rende più paragonabili agli intestini immaturi nei bambini molto prematuri.

I ricercatori hanno utilizzato cuccioli appena nati esposti a un ceppo del batterio patogeno Klebsiella pneumoniae Kp-43816, che è stato inserito nei loro stomaci immaturi. Questi microbi sono stati progettati per trasportare una biomolecola luminescente. Di conseguenza, la posizione delle escrescenze batteriche all'interno dell'intestino di animali vivi è chiaramente visibile. Inoltre, è facile seguire la loro diffusione dall'intestino per invadere il resto del corpo. La bioluminescenza è l'ideale per questo compito poiché è visibile anche se coperta da quasi un pollice solido di tessuto.

batteri Klebsiella, Illustrazione 3D Credito:Kateryna Kon / Shutterstock

Hanno inserito il ceppo patogeno a una dose che avrebbe ucciso il 50% degli animali entro 10 giorni. A questa dose, hanno visto come Klebsiella uscì dall'intestino proprio in quei punti in cui aveva formato le escrescenze o colonie più dense. Allo stesso tempo, la disbiosi non era universalmente associata alla sepsi. Questo è correlato con i bambini prematuri umani, non tutti sviluppano una sepsi a esordio tardivo.

Il passo successivo è stato posizionare un ceppo non patogeno dello stesso batterio, vale a dire, Kp-39, nello stomaco del topo neonato. A questo punto i ricercatori sono rimasti sbalorditi nel vedere come questo ceppo non provocasse malattie, come previsto, ma sono stati trovati per uscire dall'intestino nell'addome. Ha anche causato infezioni del fegato o del mesentere, il gambo vascolare che collega i vasi sanguigni addominali al resto del corpo. In 9 giorni, i cuccioli hanno eliminato i batteri dai loro corpi.

Le conclusioni

I ricercatori ritengono che mentre entrambi Klebsiella ceppi potrebbero migrare attraverso la parete intestinale, ci sono chiare differenze nel modo in cui il sistema immunitario dell'ospite elimina questi microbi dal corpo dopo aver completato questo passaggio. Questa differenza persisteva quando i ceppi venivano iniettati direttamente nel peritoneo, in modo che non avessero bisogno di migrare fuori dal lume intestinale.

Disbiosi con e senza sepsi ad esordio tardivo

In caso di iniezione peritoneale con Kp-43816, tutti i topi neonati sono morti entro 24 ore. Però, quando è stato utilizzato Kp-39, non è morto un solo cucciolo di topo, e i batteri sono stati eliminati dal corpo entro una settimana. Le variazioni capsulari tra questi ceppi hanno mostrato ai ricercatori che la capsula attorno al ceppo più virulento ha resistito all'azione delle cellule immunitarie nell'inglobare e rimuovere questi batteri. Di conseguenza, sono stati in grado di infettare con successo il pus, a differenza di Kp-39.

Come risultato di questo esperimento, gli scienziati sono stati in grado di distinguere e tracciare due diversi eventi:mentre il ceppo Kp-43816 segue un percorso che rispecchia la sepsi a esordio tardivo derivante dalla disbiosi nel neonato, il Kp-39 permette lo sviluppo della disbiosi senza alcuna sepsi o morte, che rovinerebbe l'immagine.

Hanno seguito questo studio modificando la composizione del microbioma intestinale nei cuccioli di topo. Hanno scoperto che potevano alterare il livello di suscettibilità alla disbiosi intestinale e alla sepsi a esordio tardivo. È già noto che il microbioma intestinale normale o sano è fondamentale per prevenire la colonizzazione e l'invasione dei patogeni. Quando una popolazione di cuccioli di topo privi di germi, che mancano di un microbioma intestinale, è stato esposto a Kp-43816, tutti erano ugualmente infettati dal batterio, con conseguente sepsi a esordio tardivo.

Trattamento antibiotico nella madre

Prendendo le cose oltre, i ricercatori hanno ora somministrato antibiotici a topi gravidi da un giorno prima del parto a diversi giorni dopo, dopo il quale Klebsiella è stata introdotta l'infezione con il ceppo virulento. Sono stati somministrati due diversi antibiotici, cioè, gentamicina e vancomicina. Poiché entrambi vengono assorbiti molto poco, è improbabile che la presenza di antibiotico sia significativa nei cuccioli di topo. Però, la popolazione batterica intestinale della madre sarebbe cambiata in molti modi. A sua volta, questo significherà che i cuccioli saranno esposti a un diverso tipo di microbioma intestinale dopo la nascita e svilupperanno questo tipo di microbioma.

Quello che è successo è che i cuccioli delle madri in trattamento con gentamicina erano molto inclini alle infezioni, ma non quelli delle madri trattate con vancomicina, rispetto ai controlli. La ripetizione dell'esperimento con il ceppo avirulento Kp-39 ha portato a mortalità zero, ma maggiore disbiosi nei cuccioli di gentamicina rispetto ai cuccioli di vancomicina.

I ceppi di Lactobacillus erano più abbondanti nella flora intestinale dei cuccioli di vancomicina rispetto ai cuccioli di gentamicina. Così, sembra che Lactobacillus i numeri sono correlati con l'aumento o la diminuzione della vulnerabilità all'insorgenza di disbiosi e sepsi a esordio tardivo nel neonato.

Il sequenziamento del DNA per identificare i batteri che dominavano il microbioma intestinale ha dimostrato che Lactobacillus murinus era predominante nei cuccioli nati da madri in trattamento con vancomicina. Però, con gentamicina, questo ceppo era quasi assente nei cuccioli.

Un'altra scoperta interessante è stata che L. murinus è sensibile all'azione della gentamicina ma resistente all'azione della vancomicina. La rimozione di questa specie protettiva e benefica mediante somministrazione di gentamicina ha aperto la strada alla disbiosi nei neonati, bloccando il passaggio di questo batterio "buono" dall'intestino della madre a quello dei cuccioli.

Prevenire la disbiosi con batteri benefici

A conferma di questi risultati, i ricercatori ora hanno somministrato L. murinus ai cuccioli nati da madri trattate con gentamicina, prima di esporre questi cuccioli a Kp-39. L'incidenza della disbiosi è diminuita drasticamente in questo gruppo rispetto ai controlli. In un altro gruppo di topi sperimentali, hanno anche scoperto che un ceppo di Escherichia coli (E. coli) i batteri utilizzati nei probiotici sono in grado di conferire analoga protezione anche in questo gruppo di cuccioli, ma la stessa azione è mancata quando sono stati testati diversi altri ceppi comuni di Lactobacillus utilizzati nei probiotici.

Lo studio ha anche scoperto che i cuccioli molto piccoli assomigliavano ai bambini prematuri in quanto gli anerobi facoltativi dominavano il loro ambiente intestinale. Questi batteri appartengono a ceppi diversi ma sono simili in quanto possono vivere e crescere con o senza ossigeno. Questo è caratteristico dell'intestino di cuccioli e bambini molto immaturi.

Con la crescita e la maturazione, la composizione del microbioma cambia fino a renderla paragonabile a quella dei neonati più grandi o a termine, con prevalentemente anerobi obbligati. Questi batteri crescono solo se l'ossigeno è assente e muoiono in presenza di ossigeno. I cuccioli più anziani che avevano questo tipo di microbioma maturo non hanno sviluppato disbiosi neonatale.

Così, sembra che quando l'ossigeno è presente nell'intestino dei topi appena nati, gli anerobi obbligati sono inibiti, permettendo la crescita eccessiva di altre specie. Questo potrebbe essere il motivo per cui la disbiosi si verifica più comunemente nei bambini molto piccoli.

Implicazioni

Gli autori concludono che alcune normali specie batteriche sono essenziali e adeguate per prevenire la crescita eccessiva di specie patogene nell'intestino del neonato, e quindi inibiscono la sepsi a esordio tardivo come risultato della disbiosi. I ricercatori Singer e Casey Weaver dicono, “Forniscono una base per capire perché alcuni probiotici sono protettivi, mentre altri no. Ciò può avere importanti implicazioni per la pratica clinica, dove l'uso di antibiotici sia materno che neonatale può alterare il microbioma neonatale, e dove ai neonati con peso alla nascita molto basso vengono somministrati probiotici senza prove chiare sulle specie probiotiche preferite”.

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