Microbiome controla a aptidão do nosso sistema imunológico

Trabalhando ao lado de colegas em Mainz, Berna, Hannover e Bonn, pesquisadores da Charité - Universitätsmedizin Berlin, o Instituto de Saúde de Berlim (BIH) e o Centro Alemão de Pesquisa em Reumatismo de Berlim (DRFZ) foram capazes de mostrar como o microbioma ajuda a tornar o sistema imunológico capaz de responder a patógenos. Se ausente, mediadores relevantes não são liberados, resultando em uma falha na ativação de processos metabólicos em certas células do sistema imunológico. De acordo com o relatório dos pesquisadores, que foi publicado em Célula , isso deixa as células relevantes sem o combustível necessário para montar uma resposta imunológica.

Residindo em interfaces ambientais, os tecidos epiteliais do corpo representam potenciais portas de entrada para patógenos. Esses tecidos também são colonizados naturalmente por uma comunidade complexa de bactérias, vírus, fungos e parasitas, e isso é conhecido como microbioma. É provável que, durante o curso da evolução, interações permanentes com esses microrganismos resultaram no desenvolvimento de vias de sinalização robustas que ajudam a proteger o corpo. Uma equipe de pesquisadores liderada pelo Prof. Dr. Andreas Diefenbach, Diretor do Instituto de Microbiologia da Charité, Doenças infecciosas e imunologia, têm estudado o papel do microbioma na resposta imunológica do corpo contra patógenos prejudiciais e os efeitos resultantes nas vias de sinalização.

A presença de uma infecção desencadeia a resposta imunológica do corpo. Um papel fundamental neste processo é desempenhado pelas 'células dendríticas convencionais' (cDCs). Estes fazem parte do sistema imunológico inato do corpo e carregam uma variedade de receptores de reconhecimento de padrões, que os permitem detectar rapidamente os patógenos invasores. A resposta inicial das células envolve a liberação de citocinas, proteínas de sinalização que atraem as células do sistema imunológico para o local da infecção. Ao mesmo tempo, essas células também usam fagocitose para envolver e digerir patógenos invasivos, após o que eles apresentam partículas individuais como antígenos em sua superfície celular. Esse, por sua vez, leva à ativação de células T (que fazem parte do sistema imune adaptativo) e resulta em uma resposta imune direcionada. Em contraste, quando a ativação de células T é desencadeada por cDCs que apresentam antígenos endógenos, isso leva a uma resposta imunológica defeituosa e indesejável e resulta em doenças autoimunes.

A equipe de pesquisadores liderada pelo Prof. Diefenbach descobriu que os cDCs são incapazes de desencadear respostas imunológicas em condições estéreis (ou seja, em camundongos livres de germes). Os pesquisadores concluíram que os cDCs devem receber informações enquanto a célula está em seu 'estado basal' (que é caracterizado pela ausência de infecção) e que essas informações devem derivar do microbioma. Esses sinais derivados do microbioma preparam os cDCs para uma resposta futura contra patógenos.

Queremos entender a natureza dos efeitos contínuos do microbioma na função do cDC. Neste estudo, fomos capazes de mostrar isso, em seu estado basal, essas células imunológicas especializadas estão sujeitas à sinalização ininterrupta controlada por microbioma de interferons tipo I (IFN-I). "

Prof. Andreas Diefenbach, que também possui uma cadeira de Einstein em Microbiologia e lidera o Grupo de Pesquisa de Imunologia Mucosal do DRFZ

Os interferons são citocinas, isto é, moléculas de sinalização especiais que são conhecidas por desempenharem um papel na atividade antiviral. "Até agora, sabíamos muito pouco sobre o papel do IFN-I no estado basal. cDCs, que não recebem esta sinalização IFN-I durante o estado basal, não podem cumprir as funções fisiológicas que desempenham como parte da luta do corpo contra os patógenos, "explica o microbiologista. Os resultados do estudo sugerem que o microbioma controla a aptidão do nosso sistema imunológico. Ele exerce esse controle levando o sistema imunológico a um estado de 'prontidão' para acelerar sua resposta aos patógenos ?.

Os pesquisadores usaram vários modelos animais para obter uma visão sobre a maneira como o IFN-I controlado por microbioma prepara os cDCs de estado basal para combates futuros. Usando tecnologia de sequenciamento, os pesquisadores foram capazes de comparar os epigenomas e transcriptomas de cDCs de animais livres de germes com os de animais controle e animais deficientes em receptores de IFN-I. Os pesquisadores queriam saber o que acontece em nível molecular nos cDCs quando eles não são mais expostos ao IFN-I. Descrevendo as observações dos pesquisadores, o primeiro autor do estudo, Laura Schaupp, diz:"Curiosamente, quando olhamos para cDCs de animais livres de germes e aqueles sem sinalização de IFN-I, pudemos observar baixos níveis de expressão entre os genes envolvidos na cadeia respiratória mitocondrial ”. O pesquisador Charité acrescenta:“ Análises posteriores revelaram que o metabolismo celular dos cDCs de animais livres de germes é disfuncional, tornando-os incapazes de iniciar uma resposta imunológica. As células efetivamente carecem do combustível necessário para responder aos patógenos. "Isso sugere que o microbioma é de importância crucial para o funcionamento dos cDCs. Parece essencial para a capacidade dos cDCs de montar uma resposta eficaz a infecções bacterianas ou virais. incluindo respostas mediadas por células T. ??

As descobertas dos pesquisadores podem contribuir para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Muitas doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, são causados ​​por um aumento na produção de IFN-I. Outros estudos mostraram que o microbioma influencia a eficácia dos inibidores de checkpoint em imunoterapias contra o câncer. “Esses fenômenos continuarão sendo de grande interesse para nós, "diz o professor Diefenbach." Por exemplo, é possível alterar a composição do microbioma de forma a reduzir a disponibilidade de IFN-I, exercendo assim uma influência positiva nas doenças autoimunes? Ou será possível melhorar as respostas às imunoterapias contra o câncer exercendo uma influência positiva na produção de IFN-I subjacente? ”A equipe de pesquisadores agora planeja conduzir estudos adicionais que explorem essas questões.

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