Mikrobiom steuert die Fitness unseres Immunsystems

Zusammenarbeit mit Kollegen in Mainz, Bern, Hannover und Bonn, Forschende der Charité - Universitätsmedizin Berlin, das Berliner Institut für Gesundheit (BIH) und das Deutsche Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) konnten zeigen, wie das Mikrobiom dazu beiträgt, das Immunsystem reaktionsfähig auf Krankheitserreger zu machen. Bei Abwesenheit, relevante Mediatoren werden nicht freigegeben, Dies führt dazu, dass Stoffwechselprozesse in bestimmten Immunzellen nicht aktiviert werden. Laut dem Bericht der Forscher, die veröffentlicht wurde in Zelle , Dadurch fehlt den relevanten Zellen der notwendige Treibstoff, um eine Immunantwort aufzubauen.

Aufenthalt in Umweltschnittstellen, Das Epithelgewebe des Körpers stellt potenzielle Einfallstore für Krankheitserreger dar. Diese Gewebe werden auch auf natürliche Weise von einer komplexen Bakteriengemeinschaft besiedelt, Viren, Pilze und Parasiten, und dies ist als Mikrobiom bekannt. Es ist wahrscheinlich, dass im Laufe der Evolution, Durch permanente Interaktionen mit diesen Mikroorganismen wurden robuste Signalwege entwickelt, die den Körper schützen. Ein Forscherteam um Prof. Dr. Andreas Diefenbach, Direktor des Instituts für Mikrobiologie der Charité, Infektionskrankheiten und Immunologie, haben die Rolle des Mikrobioms bei der körpereigenen Immunantwort gegen schädliche Krankheitserreger und die daraus resultierenden Auswirkungen auf Signalwege untersucht.

Das Vorliegen einer Infektion löst die Immunantwort des Körpers aus. Eine Schlüsselrolle in diesem Prozess spielen „konventionelle dendritische Zellen“ (cDCs). Diese sind Teil des angeborenen Immunsystems des Körpers und tragen eine Reihe von Mustererkennungsrezeptoren, die es ihnen ermöglichen, eingedrungene Krankheitserreger schnell zu erkennen. Die erste Reaktion der Zellen beinhaltet die Freisetzung von Zytokinen, Signalproteine, die Immunzellen an die Infektionsstelle locken. Zur selben Zeit, diese Zellen verwenden auch Phagozytose, um invasive Krankheitserreger zu verschlingen und zu verdauen, Danach präsentieren sie einzelne Partikel als Antigene auf ihrer Zelloberfläche. Dies, im Gegenzug, führt zur Aktivierung von T-Zellen (die Teil des adaptiven Immunsystems sind) und führt zu einer gezielten Immunantwort. Im Gegensatz, wenn die T-Zell-Aktivierung durch cDCs ausgelöst wird, die endogene Antigene präsentieren, dies führt zu einer fehlerhaften und unerwünschten Immunantwort und führt zu Autoimmunerkrankungen.

Das Forscherteam um Prof. Diefenbach fand heraus, dass cDCs unter sterilen Bedingungen (d. h. bei keimfreien Mäusen). Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass cDCs Informationen erhalten müssen, während sich die Zelle in ihrem „Grundzustand“ befindet (der durch das Fehlen einer Infektion gekennzeichnet ist) und dass diese Informationen aus dem Mikrobiom stammen müssen. Diese vom Mikrobiom abgeleiteten Signale bilden die ersten cDCs für eine zukünftige Reaktion gegen Krankheitserreger.

Wir wollen die Natur der kontinuierlichen Auswirkungen des Mikrobioms auf die cDC-Funktion verstehen. In dieser Studie, das konnten wir zeigen, in ihrem Grundzustand, diese spezialisierten Immunzellen unterliegen der ununterbrochenen mikrobiomgesteuerten Signalübertragung von Typ-I-Interferonen (IFN-I).

Prof. Andreas Diefenbach, der auch eine Einstein-Professur für Mikrobiologie innehat und die Forschungsgruppe Mukosale Immunologie des DRFZ leitet

Interferone sind Zytokine, d.h. spezielle Signalmoleküle, von denen bekannt ist, dass sie eine Rolle bei der antiviralen Aktivität spielen. "Bis jetzt, wir wussten nur wenig über die Rolle von IFN-I im Basalzustand. CDCs, die diese IFN-I-Signalisierung während des Basalzustands nicht erhalten, die physiologischen Funktionen, die sie im Rahmen der körpereigenen Abwehr von Krankheitserregern erfüllen, nicht erfüllen können, “ erklärt der Mikrobiologe. Studienergebnisse legen nahe, dass das Mikrobiom die Fitness unseres Immunsystems kontrolliert. Es übt diese Kontrolle aus, indem es das Immunsystem in einen Zustand der ‚Bereitschaft‘ bringt, um seine Reaktion auf Krankheitserreger zu beschleunigen?.

Die Forscher nutzten verschiedene Tiermodelle, um Einblicke in die Art und Weise zu gewinnen, in der das Mikrobiom-kontrollierte IFN-I die Basalzustands-cDCs für zukünftige Kämpfe vorbereitet. Mithilfe von Sequenzierungstechnologie, die Forscher konnten die Epigenome und Transkriptome von cDCs von keimfreien Tieren mit denen von Kontrolltieren und Tieren mit einem Mangel an IFN-I-Rezeptoren vergleichen. Die Forscher wollten wissen, was auf molekularer Ebene in cDCs passiert, wenn sie nicht mehr IFN-I ausgesetzt sind. Beschreibung der Beobachtungen der Forscher, Erstautor der Studie, Laura Schaupp, sagt:"Interessanterweise als wir uns cDCs von keimfreien Tieren und solchen ohne IFN-I-Signalisierung ansahen, konnten wir geringe Expressionsraten bei Genen beobachten, die an der mitochondrialen Atmungskette beteiligt sind." wodurch sie nicht in der Lage sind, eine Immunantwort zu initiieren. Den Zellen fehlt effektiv der Treibstoff, der benötigt wird, um auf Krankheitserreger zu reagieren.“ Dies deutet darauf hin, dass das Mikrobiom von entscheidender Bedeutung für das Funktionieren von cDCs ist. einschließlich Reaktionen, die durch T-Zellen vermittelt werden.

Die Erkenntnisse der Forscher können zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen. Viele Autoimmunerkrankungen, wie systemischer Lupus erythematodes, werden durch eine erhöhte Produktion von IFN-I verursacht. Andere Studien haben gezeigt, dass das Mikrobiom die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren bei Krebsimmuntherapien beeinflusst. „Diese Phänomene werden für uns weiterhin von großem Interesse sein, " sagt Prof. Diefenbach. "Zum Beispiel ist es möglich, die Zusammensetzung des Mikrobioms so zu verändern, dass die Verfügbarkeit von IFN-I reduziert wird, damit einen positiven Einfluss auf Autoimmunerkrankungen ausüben? Oder könnte man das Ansprechen auf Krebsimmuntherapien verbessern, indem man einen positiven Einfluss auf die zugrunde liegende IFN-I-Produktion ausübt?" Das Forscherteam plant nun weitere Studien, die diesen Fragen nachgehen.

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