El microbioma controla la aptitud de nuestro sistema inmunológico

Trabajando junto a colegas en Mainz, Berna, Hannover y Bonn, investigadores de Charité - Universitätsmedizin Berlin, el Instituto de Salud de Berlín (BIH) y el Centro Alemán de Investigación del Reumatismo de Berlín (DRFZ) pudieron mostrar cómo el microbioma ayuda a hacer que el sistema inmunológico sea capaz de responder a los patógenos. Si está ausente, los mediadores relevantes no son liberados, resultando en una falla para activar los procesos metabólicos en ciertas células inmunes. Según el informe de los investigadores, que ha sido publicado en Celda , esto deja a las células relevantes sin el combustible necesario para montar una respuesta inmune.

Residiendo en interfaces ambientales, Los tejidos epiteliales del cuerpo representan posibles puertas de entrada para los patógenos. Estos tejidos también son colonizados naturalmente por una compleja comunidad de bacterias, virus hongos y parásitos, y esto se conoce como microbioma. Es probable que, durante el curso de la evolución, Las interacciones permanentes con estos microorganismos dieron como resultado el desarrollo de vías de señalización sólidas que ayudan a proteger el cuerpo. Un equipo de investigadores dirigido por el Prof.Dr. Andreas Diefenbach, Director del Instituto de Microbiología de Charité, Enfermedades Infecciosas e Inmunología, han estado estudiando el papel del microbioma en la respuesta inmune del cuerpo contra patógenos dañinos y los efectos resultantes en las vías de señalización.

La presencia de una infección desencadena la respuesta inmunitaria del cuerpo. Un papel clave en este proceso lo desempeñan las 'células dendríticas convencionales' (cDC). Estos forman parte del sistema inmunológico innato del cuerpo y llevan una variedad de receptores de reconocimiento de patrones, que les permiten detectar rápidamente patógenos invasores. La respuesta inicial de las células implica la liberación de citocinas, proteínas de señalización que atraen a las células inmunitarias al sitio de la infección. Al mismo tiempo, estas células también utilizan la fagocitosis para engullir y digerir patógenos invasores, después de lo cual presentan partículas individuales como antígenos en su superficie celular. Esta, Sucesivamente, conduce a la activación de las células T (que forman parte del sistema inmunológico adaptativo) y da como resultado una respuesta inmunitaria dirigida. A diferencia de, cuando la activación de las células T se desencadena por CDC que presentan antígenos endógenos, esto conduce a una respuesta inmune defectuosa e indeseable y da como resultado enfermedades autoinmunes.

El equipo de investigadores dirigido por el profesor Diefenbach descubrió que los CDC son incapaces de desencadenar respuestas inmunitarias en condiciones estériles (es decir, en ratones libres de gérmenes). Los investigadores concluyeron que los cDC deben recibir información mientras la célula está en su 'estado basal' (que se caracteriza por la ausencia de infección) y que esta información debe derivar del microbioma. Estas señales derivadas del microbioma preparan las cDC para una respuesta futura contra patógenos.

Queremos comprender la naturaleza de los efectos continuos del microbioma en la función de cDC. En este estudio, pudimos demostrar que, en su estado basal, estas células inmunitarias especializadas están sujetas a la señalización ininterrumpida controlada por el microbioma de los interferones de tipo I (IFN-I) ".

Prof. Andreas Diefenbach, quien también tiene una Cátedra Einstein en Microbiología y lidera el Grupo de Investigación de Inmunología de Mucosas de DRFZ

Los interferones son citoquinas, es decir, moléculas de señalización especiales que se sabe que desempeñan un papel en la actividad antiviral. "Hasta ahora, sabíamos muy poco sobre el papel del IFN-I en el estado basal. CDC, que no reciben esta señalización IFN-I durante el estado basal, no pueden cumplir las funciones fisiológicas que realizan como parte de la lucha del cuerpo contra los patógenos, "explica el microbiólogo. Los resultados del estudio sugieren que el microbioma controla la aptitud de nuestro sistema inmunológico. ¿Ejerce este control llevando al sistema inmunológico a un estado de 'preparación' para acelerar su respuesta a los patógenos?".

Los investigadores utilizaron varios modelos animales para obtener información sobre la forma en que el IFN-I controlado por microbioma prepara los cDC en estado basal para futuros combates. Usando tecnología de secuenciación, los investigadores pudieron comparar los epigenomas y transcriptomas de cDC de animales libres de gérmenes con los de los animales de control y los animales deficientes en receptores de IFN-I. Los investigadores querían saber qué sucede a nivel molecular en los cDC cuando ya no están expuestos al IFN-I. Describiendo las observaciones de los investigadores, el primer autor del estudio, Laura Schaupp, dice:"Curiosamente, cuando observamos los cDC de animales libres de gérmenes y aquellos sin señalización de IFN-I, pudimos observar bajos niveles de expresión entre los genes involucrados en la cadena respiratoria mitocondrial ". El investigador de Charité agrega:" Otros análisis revelaron que el metabolismo celular de las CDC de animales libres de gérmenes es disfuncional, haciéndolos incapaces de iniciar una respuesta inmune. Las células carecen efectivamente del combustible necesario para responder a los patógenos ". Esto sugiere que el microbioma es de importancia crucial para el funcionamiento de las CDC. Parece esencial para la capacidad de las CDC de montar una respuesta eficaz a las infecciones bacterianas o virales. incluyendo respuestas mediadas por células T. ??

Los hallazgos de los investigadores pueden contribuir al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. Muchas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, son causadas por una mayor producción de IFN-I. Otros estudios han demostrado que el microbioma influye en la eficacia de los inhibidores de los puntos de control en las inmunoterapias contra el cáncer. "Estos fenómenos seguirán siendo de gran interés para nosotros, "dice el profesor Diefenbach." Por ejemplo, ¿Es posible cambiar la composición del microbioma de tal manera que se reduzca la disponibilidad de IFN-I? ejerciendo así una influencia positiva sobre las enfermedades autoinmunes? ¿O podría ser posible mejorar las respuestas a las inmunoterapias contra el cáncer ejerciendo una influencia positiva en la producción de IFN-I subyacente? ”El equipo de investigadores ahora planea realizar más estudios que explorarán estas preguntas.

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