O estudo, publicado online em 19 de fevereiro no jornal Avanços da Ciência , expande o trabalho do autor correspondente de Zheng, que já demonstrou o uso de nanopartículas para distribuição direcionada de drogas contra o câncer e melhor compreensão da doença renal.
"Nosso objetivo é tornar mais simples para os médicos de família detectar com facilidade a lesão hepática mais cedo. Se eles puderem detectar e tratar essa lesão mais cedo, o paciente tem uma chance melhor de recuperação mais rápida, "disse Zheng, professor de química e bioquímica e Cecil H. e Ida Green Professor em Ciências da Biologia de Sistemas na Escola de Ciências Naturais e Matemática.
O padrão ouro para monitorar e diagnosticar doenças hepáticas é uma biópsia hepática, que é invasivo e pode ser doloroso ou causar complicações. Em um ambiente clínico, os médicos também podem monitorar a função hepática de forma não invasiva com testes que registram os níveis de certas enzimas e proteínas no sangue, tais como alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), que são liberados pelas células do fígado, ou hepatócitos, quando o órgão é danificado.
"Biomarcadores sanguíneos convencionais como ALT e AST são liberados quando os hepatócitos morrem - o dano já foi feito, "Disse Zheng." Outra desvantagem desses testes é que outros fatores, como inflamação, pode fazer com que esses biomarcadores sejam anormalmente altos. Por causa disso, em muitos casos, os médicos podem não intervir imediatamente. Isso cria um problema porque pode atrasar a detecção e o tratamento de lesões hepáticas. "
No estudo, que foi conduzido em camundongos, Zheng e seus colegas se concentraram em uma substância química chamada glutationa, que é o antioxidante mestre produzido pelo fígado. A liberação constante, ou efluxo, de glutationa pelos hepatócitos ajuda a manter a função de desintoxicação de um fígado saudável. Quando o fígado está danificado, Contudo, A produção de glutationa é bloqueada.
"Descobriu-se que a depleção de glutationa está fortemente correlacionada com um risco aumentado de muitas doenças hepáticas, incluindo lesão hepática induzida por drogas, doenças hepáticas gordurosas não-alcoólicas e relacionadas ao álcool, fibrose hepática e cirrose, "Zheng disse." As pessoas estudam a glutationa há décadas, mas não é fácil monitorar de forma não invasiva. "
O monitoramento não invasivo da glutationa tem se mostrado difícil porque a biomolécula é diluída em quase três ordens de magnitude, uma vez que entra na corrente sanguínea, e é rapidamente consumido por outros órgãos e eliminado rapidamente pelos rins.
Zheng e seus colegas combinaram sua experiência com nanopartículas de ouro com o comportamento da glutationa para desenvolver sua nanossonda para lesão hepática aguda, que eles testaram em ratos. Eles começaram conectando quimicamente - ou conjugando - em nanopartículas de ouro um corante fluorescente orgânico chamado verde de indocianina (ICG), que tem amplo uso clínico.
"Por causa dessa conjugação, as moléculas de ICG não fluorescem. As nanopartículas de ouro carregam o corante especificamente para o fígado. A beleza deste trabalho é que a sonda pode ser ativada seletivamente no fígado em alta especificidade, "Zheng disse.
Os pesquisadores injetaram nanopartículas de ouro conjugadas em camundongos que receberam uma dose excessiva de paracetamol (APAP). Overdose de paracetamol, também conhecido pela marca Tylenol, é uma das causas mais comuns de lesão hepática induzida por drogas e a causa mais comum de insuficiência hepática aguda nos EUA.
Uma vez que as nanopartículas alcançaram uma parte do fígado chamada sinusóide, As moléculas de glutationa eliminaram as moléculas de ICG das nanopartículas de ouro e tomaram seu lugar.
"Lembrar, quando as células do fígado são danificadas, o efluxo de glutationa é significativamente reduzido; Portanto, você tem menos glutationa e mais moléculas de ICG restantes nas superfícies das partículas de ouro, "Zheng disse.
As nanopartículas de ouro voltaram à corrente sanguínea com bastante rapidez. Em cerca de meia hora, os pesquisadores foram capazes de detectar a depleção de glutationa em uma pequena quantidade de sangue.
"Um simples exame de sangue mostra quanto ICG resta na superfície das partículas de ouro, "Zheng disse." Quanto mais ICG resta, quanto menos glutationa no fígado, que se correlaciona diretamente com a lesão hepática. Nossa partícula foi capaz de detectar overdose de APAP com 93% de precisão, que é muito alto. E está em um estágio muito anterior ao que os biomarcadores tradicionais podem detectar. "
Dr. William Lee, professor de medicina interna da UT Southwestern Medical Center, é coautor do estudo e um dos maiores especialistas mundiais em insuficiência hepática aguda e toxicidade do paracetamol no fígado. Lee foi investigador local para quatro redes patrocinadas pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK):o ensaio de tratamento antiviral de longo prazo contra a cirrose (HALT-C) da hepatite C, o Grupo de Estudo de Insuficiência Hepática Aguda, a Rede de Lesões Hepáticas Induzidas por Drogas e a Rede de Pesquisa de Hepatite B.
"O fluxo de glutationa está no cerne do metabolismo do paracetamol, e o novo método do Dr. Zheng para rastrear a glutationa é um grande passo em nossa capacidade de compreender e prevenir a toxicidade do paracetamol, "Lee disse.
Dr. Neil Kaplowitz, professor de medicina e chefe do departamento de gastroenterologia e doenças hepáticas da Keck School of Medicine da University of Southern California, que não estava envolvido no estudo, disse:"Os autores do estudo desenvolveram uma nova abordagem para a avaliação dinâmica do estado da glutationa nos sinusóides do fígado. Seu avanço tecnológico mostra que eles podem obter imagens da glutationa do sangue sinusoidal ou medir este indicador da glutationa do plasma sinusoidal especificamente no sangue periférico coletado, que reflete com precisão a quantidade de glutationa nas células do fígado. "
Embora o estudo atual esteja focado em drogas induzidas, lesão hepática aguda, Zheng disse que trabalhos futuros irão aprofundar ainda mais a compreensão fundamental das interações fígado-nanopartículas, continue melhorando a sensibilidade e precisão do teste, e estender a tecnologia para ajudar a detectar lesões hepáticas crônicas também. Ele disse que a pesquisa é uma extensão emocionante de seus esforços anteriores para desenvolver nanomedicamentos que são facilmente eliminados do corpo.
"Passei grande parte da minha carreira desenvolvendo nanomedicamentos elimináveis para o tratamento de doenças como câncer ou doenças renais, e esta nova pesquisa é um grande avanço, "Zheng disse." Achamos que nosso novo trabalho pode levar a uma nanomedicina eliminável que pode ajudar a detectar lesões hepáticas muito mais cedo com um simples exame de sangue, e isso pode ajudar muitas pessoas. "
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