Eenvoudige bloedtest met behulp van nanodeeltjes kan acute leverschade mogelijk maken

De scheikundige dr. Jie Zheng van de Universiteit van Texas in Dallas heeft een groot deel van zijn carrière besteed aan het onderzoeken van gouden nanodeeltjes op hun potentiële impact op het gebied van nanogeneeskunde. Bij nieuw onderzoek hij en zijn collega's laten zien hoe deze nanodeeltjes een sleutelrol kunnen spelen in een eenvoudige bloedtest om acute leverschade eerder op te sporen dan de huidige methoden.

De studie, online gepubliceerd op 19 februari in het tijdschrift wetenschappelijke vooruitgang , breidt uit op het werk van corresponderende auteur Zheng, die eerder het gebruik van nanodeeltjes voor gerichte levering van kankermedicijnen en een beter begrip van nierziekte heeft aangetoond.

"Ons doel is om het voor huisartsen eenvoudig te maken om leverschade eerder op te lopen. Als ze een dergelijke verwonding eerder kunnen detecteren en behandelen, de patiënt heeft een grotere kans op sneller herstel, " zei Zheng, hoogleraar scheikunde en biochemie en de Cecil H. en Ida Green Professor in Systems Biology Science aan de School of Natural Sciences and Mathematics.

De gouden standaard voor het monitoren en diagnosticeren van leverziekte is een leverbiopsie, wat invasief is en pijnlijk kan zijn of complicaties kan veroorzaken. In een klinische setting, artsen kunnen ook de leverfunctie niet-invasief controleren met tests die niveaus van bepaalde enzymen en eiwitten in het bloed registreren, zoals alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST), die worden afgegeven door levercellen, of hepatocyten, wanneer het orgel beschadigd is.

"Conventionele bloedbiomarkers zoals ALT en AST komen vrij wanneer hepatocyten afsterven - de schade is al aangericht, " zei Zheng. "Een ander nadeel van deze tests is dat andere factoren, zoals ontstekingen, kunnen ervoor zorgen dat deze biomarkers abnormaal hoog zijn. Daarom, vaak, clinici mogen niet meteen ingrijpen. Dat creëert een probleem omdat het de detectie en behandeling van leverbeschadiging kan vertragen."

Gericht op belangrijke antioxidant

In de studie, die werd uitgevoerd bij muizen, Zheng en zijn collega's concentreerden zich op een chemische stof genaamd glutathion, dat is de belangrijkste antioxidant die door de lever wordt geproduceerd. De constante afgifte, of uitstroom, van glutathion door hepatocyten helpt de ontgiftingsfunctie van een gezonde lever te behouden. Als de lever beschadigd is, echter, de productie van glutathion wordt geblokkeerd.

"Glutathionuitputting blijkt sterk te correleren met een verhoogd risico op veel leverziekten, inclusief door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel, aan alcohol gerelateerde en niet-alcoholische leververvetting, leverfibrose en cirrose, " zei Zheng. "Mensen bestuderen al tientallen jaren glutathion, maar het is niet eenvoudig om niet-invasief te monitoren."

Niet-invasieve monitoring van glutathion is moeilijk gebleken omdat het biomolecuul bijna drie ordes van grootte wordt verdund zodra het in de bloedbaan komt, en het wordt snel geconsumeerd door andere organen en snel geklaard door de nieren.

Zheng en zijn collega's combineerden hun expertise met gouden nanodeeltjes met het gedrag van glutathion om hun nanosonde te ontwikkelen voor acute leverbeschadiging, die ze vervolgens bij muizen testten. Ze begonnen door chemisch te verbinden - of te conjugeren - op gouden nanodeeltjes een organische fluorescerende kleurstof genaamd indocyanine groen (ICG), die wijdverbreid klinisch gebruik heeft.

"Vanwege deze vervoeging, de ICG-moleculen fluoresceren niet. De gouden nanodeeltjes dragen de kleurstof specifiek naar de lever. Het mooie van dit werk is dat de sonde met hoge specificiteit selectief kan worden geactiveerd in de lever, ' zei Zheng.

De onderzoekers injecteerden geconjugeerde gouden nanodeeltjes in muizen die een te hoge dosis paracetamol (APAP) hadden gekregen. Overdosering van paracetamol, ook bekend onder de merknaam Tylenol, is een van de meest voorkomende oorzaken van door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel en de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen in de VS.

Toxiciteit volgen

Zodra de nanodeeltjes een deel van de lever bereikten dat de sinusoïde wordt genoemd, glutathionmoleculen sloegen ICG-moleculen van de gouden nanodeeltjes en namen hun plaats in.

"Onthouden, wanneer levercellen beschadigd zijn, glutathion-efflux wordt aanzienlijk verminderd; daarom, je hebt minder glutathion en meer ICG-moleculen op het oppervlak van de gouddeeltjes, ' zei Zheng.

De gouden nanodeeltjes kwamen vrij snel terug in de bloedbaan. Binnen ongeveer een half uur, de onderzoekers konden glutathiondepletie in een kleine hoeveelheid bloed detecteren.

"Een eenvoudige bloedtest laat zien hoeveel ICG er nog op het oppervlak van de gouddeeltjes zit, " zei Zheng. "Hoe meer ICG er overblijft, hoe minder glutathion in de lever, die direct correleert met leverschade. Ons deeltje kon een overdosis APAP detecteren met een nauwkeurigheid van 93%, wat erg hoog is. En het is in een stadium dat veel eerder is dan traditionele biomarkers kunnen detecteren."

Dr. William Lee, hoogleraar interne geneeskunde aan UT Southwestern Medical Center, is een co-auteur van de studie en een van 's werelds toonaangevende experts op het gebied van acuut leverfalen en paracetamoltoxiciteit in de lever. Lee is locatieonderzoeker geweest voor vier netwerken die worden gesponsord door het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK):de Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrose (HALT-C) Trial, de studiegroep acuut leverfalen, het Drug-Induced Liver Injury Network en het Hepatitis B Research Network.

"Glutathionflux vormt de kern van het metabolisme van paracetamol, en Dr. Zheng's nieuwe methode om glutathion te volgen is een grote stap voorwaarts in ons vermogen om de toxiciteit van paracetamol te begrijpen en te voorkomen, "zei Leen.

Dr. Neil Kaplowitz, hoogleraar geneeskunde en hoofd van de gastro-enterologie en leverziekten aan de Keck School of Medicine van de University of Southern California, die niet bij het onderzoek betrokken was, zei:"De auteurs van het onderzoek hebben een nieuwe benadering ontwikkeld voor de dynamische beoordeling van de status van glutathion in de leversinusoïden. Hun technologische vooruitgang laat zien dat ze sinusoïdaal glutathion in het bloed kunnen afbeelden of deze indicator van sinusoïdaal plasmaglutathion specifiek in verzameld perifeer bloed kunnen meten, die nauwkeurig de hoeveelheid glutathion in levercellen weerspiegelt."

Hoewel de huidige studie gericht was op door drugs geïnduceerde, acuut leverletsel, Zheng zei dat toekomstig werk het fundamentele begrip van lever-nanodeeltjes interacties verder zal verdiepen, doorgaan met het verbeteren van de gevoeligheid en nauwkeurigheid van de test, en de technologie uitbreiden om ook chronische leverbeschadiging op te sporen. Hij zei dat het onderzoek een opwindende uitbreiding is van zijn eerdere inspanningen om nanomedicijnen te ontwikkelen die gemakkelijk uit het lichaam kunnen worden verwijderd.

"Ik heb een groot deel van mijn carrière besteed aan het ontwikkelen van uitwisbare nanomedicijnen voor de behandeling van aandoeningen zoals kanker of nierziekte, en dit nieuwe onderzoek is een grote doorbraak, " zei Zheng. "We denken dat ons nieuwe werk zou kunnen leiden tot een duidelijk nanomedicijn dat kan helpen om leverbeschadiging veel eerder op te sporen met een eenvoudige bloedtest, en dat zou veel mensen kunnen helpen."

• UMass Amherst-onderzoeker richt zich op het begrijpen van fundamentele aspecten van het microbioom van de handen
• FDA kwalificeert C-Path's DIBSS-C voor klinische proeven