O pH ácido aumenta a infecção por SARS-CoV-2 pela regulação positiva do receptor ACE2

A pandemia de doença coronavírus em curso 2019 (COVID-19) que é causada por um novo coronavírus, nomeadamente, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), já ceifou mais de 4,6 milhões de vidas em todo o mundo. Esta doença causa uma ampla gama de sintomas respiratórios, neurológico, e distúrbios digestivos. Alguns pacientes com COVID-19 gravemente infectados desenvolvem pneumonia aguda, enquanto outros sofrem de sintomas gastrointestinais (GI), como diarreia, vômito, etc.

Infecção por SARS-CoV-2 em humanos

p SARS-CoV-2 é um vírus de RNA que pertence à família Coronaviridae do gênero Betacoronavirus. A proteína Spike (S) deste vírus medeia principalmente a interação com as células hospedeiras humanas. O domínio de ligação ao receptor (RBD) presente na superfície da proteína S liga-se ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) do hospedeiro. ACE2 está presente em vários tecidos do hospedeiro, como células epiteliais GI e células hepáticas.

p Pesquisadores detectaram a presença desse vírus em vários tecidos, como o esôfago, estômago, duodeno, e reto. Também, endoscopia de pacientes hospitalizados com infecção grave por COVID-19 mostrou sangramento esofágico com erosões e úlceras.

p Pessoas com comorbidades geralmente sofrem de infecção grave por COVID-19. Esses pacientes apresentam níveis mais elevados de ACE2 nos pulmões do que aqueles sem comorbidades. Um estudo recente mostrou que o ACE2 foi significativamente expresso nos pulmões de pessoas que sofrem de doenças pulmonares obstrutivas crônicas e hipertensão arterial pulmonar. Como a expressão do ACE2 depende de certas condições, como níveis elevados de glicose, hipoxia, e estresse celular, os pesquisadores acreditam que outras comorbidades relacionadas ao GI podem estar associadas a diferentes formas de COVID-19.

Um Novo Estudo

p Um novo estudo publicado na revista Fronteiras da Medicina indicaram que o esôfago de Barrett (BE) e a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) podem representar novas comorbidades associadas à doença SARS-CoV-2. Um estudo anterior estimou que, nos Estados Unidos, 5,6% dos adultos têm BE, uma doença em que a mucosa escamosa do esôfago é danificada pela DRGE.

p Neste estudo, pesquisadores revelaram que ACE2 é altamente expresso no esôfago de pacientes com BE. Nestes pacientes, o pH ácido induz a expressão de ACE2. A equipe cultivou monócitos primários humanos em pH reduzido, que revelou aumento na expressão de ACE2 e carga viral mais significativa após infecção por SARS-CoV-2.

p Os pesquisadores sugerem que o pH ácido aumenta a infecção por COVID-19, regulando positivamente o receptor ACE2, e isto, por sua vez, pode ter implicações clínicas para pacientes que sofrem de DRGE ou BE. Embora não haja evidências de mecanismos que conectem as alterações de pH e a expressão de ACE2, estudos anteriores mostraram que condições de hipóxia podem aumentar a expressão da ECA2. Este estudo revelou que dois dos reguladores conhecidos da ACE2, nomeadamente, HNF1B e FOXA2, foram relatados como sendo regulados positivamente em 6 de 8 estudos transcriptômicos de BE. Isso indica que esses reguladores podem estar associados à expressão de ACE2 induzida por pH em BE.

p Uma das principais características da doença COVID-19 é o dano pulmonar, que pode levar à hipóxia aguda e outra acidose respiratória. Além disso, pesquisadores acreditam que, em alguns dos pacientes com COVID-19 gravemente infectados, ocorre acidose sanguínea. Esta condição deteriora a condição do paciente, aumentando a expressão de ACE2, que aumenta a entrada de SARS-CoV-2 nas células humanas. Também, um aumento do nível da enzima lactato desidrogenase, que converte lactato de piruvato, foi associada a doença COVID-19 grave. Este aumento do nível de lactato pode alterar diretamente o pH extracelular e intracelular, que altera a expressão ACE2. Mais pesquisas são necessárias para avaliar até que ponto a acidose sistêmica aguda influencia a gravidade do COVID-19. Neste estudo, os pesquisadores indicaram que o pH sozinho pode ser capaz de modificar a expressão de ACE2 e, subsequentemente, inibir a infecção por SARS-CoV-2 em pacientes.

Meta-análise dos transcriptomas da junção gastroesofágica de pacientes com esôfago de Barrett. (A) Meta-análise de 8 estudos de transcriptomas de esôfago de Barrett. (B) Número de genes diferencialmente expressos no esôfago de Barrett em comparação com o esôfago não Barrett. As linhas mostram o número de genes (eixo y) considerados regulados para cima (linhas vermelhas) ou regulados para baixo (linhas azuis) no esôfago de Barrett (P-valor <0,05; log2 fold-change> 1; FDR combinado <0,01) em um ou mais conjuntos de dados (eixo x). Os números de genes regulados para cima e para baixo em pelo menos sete estudos são indicados. (C) ACE2 é regulado positivamente em pacientes com esôfago de Barrett. Cada barra representa a mudança de dobra da expressão log2 entre pacientes e indivíduos de controle. As barras de erro indicam o intervalo de confiança de 95%. As barras em vermelho representam um valor P <0,05 e em cinza um valor P não significativo. (D) Análise de enriquecimento de via usando os genes regulados para cima e para baixo em pelo menos sete estudos. As barras representam a pontuação combinada (eixo x) calculada pela ferramenta Enrichr para conjuntos de genes Gene Ontology selecionados (eixo y). (E) Expressão de ACE2 em células tratadas com inibidores da bomba de prótons. Cada boxplot representa a expressão log2 de células não tratadas (CTRL) e células tratadas com omeprazol (OPZ) ou lansoprazol (LPZ). (F) Análise de Enriquecimento de Conjunto de Genes (GSEA) dos 8 estudos de transcriptomas de esôfago de Barrett usando conjuntos de genes relacionados ao pH. O tamanho e a cor dos círculos são proporcionais à pontuação de enriquecimento normalizado (NES) dos conjuntos de genes (colunas) em cada estudo (linhas). Os IDs da Ontologia Gene são indicados na parte superior. p Este estudo incluiu duas coortes independentes compreendendo 1, 357 pacientes infectados com SARS-CoV-2. Um grupo tinha história de uso de inibidores da bomba de prótons (IBP) e outro grupo continha indivíduos que não usavam a droga. Este estudo revelou que os pacientes tratados com IBP (usado para o tratamento da DRGE) tinham maior risco de desenvolver infecção grave por SARS-CoV-2. Isso foi avaliado pela observação do aumento da admissão em terapia intensiva.

p Avançar, os cientistas também relataram que a taxa de mortalidade aumentou 2 a 3 vezes no grupo tratado com IBP, em comparação com aqueles que não usam esta droga. Este resultado está de acordo com estudos anteriores que conduziram uma meta-análise revelando que os IBPs aumentaram o risco de progressão para COVID-19 grave. Um estudo anterior também relatou que os indivíduos tratados com IBP tinham um risco maior de contrair a infecção por COVID-19, talvez porque o PPI reduziu a barreira gástrica ao SARS-CoV-2.

Conclusão

p Os autores deste estudo acreditam que o pH pode influenciar muito a infecção por SARS-CoV-2 e a gravidade da doença. Contudo, mais estudos usando coortes maiores são necessários para validar esse achado e também determinar o mecanismo molecular relacionado à expressão de ACE2 induzida por pH.

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